基于大数据的肛肠病术后镇痛外用中药运用规律分析

王思谦，谢 东，蔡 燕，黎海龙

肛肠科常见病如痔疮、肛瘘、肛周脓肿、肛裂等，其主要治疗手段是手术治疗，而术后疼痛又是肛肠病术后最常见的并发症之一。临床上常有患者描述术后排便时的疼痛感如“排出玻璃渣样疼痛”。肛门局部神经丰富，痛觉敏感，肛肠手术其无菌性难以确保，手术方式大多为开放性手术，术后括约肌易痉挛[1]，而在手术过程中，组织神经受损，释放炎症介质，以上均会引起神经兴奋性增高，导致痛觉敏感性增强，所以肛肠病术后的疼痛持续时间更长[2]。国际疼痛学权威学者Diaz等[3]认为术后疼痛处理是临床的一个重要课题，术后疼痛管理的改善最终将转化为更广泛、更安全地应用于更多的患者外科手术中。Tang等[4]认为中医根据“不通则痛、不荣则痛”理论，多从整体观念出发，辨证论治，调节阴阳，将通络养荣作为治疗痛证的主要原则，以求达到“阴平阳秘，精神乃治”的效果。目前针对肛肠病术后疼痛予以中药外用，其疗效显著并积累了大量的临床文献资料。应用数据挖掘技术可以更有效地从文献中分析中药方剂的处方模式，探索中药之间的潜在联系，为临床用药提供丰富的参考依据，有助于临床新药的研发。

1 资料与方法

1.1 数据源和规范化 收集整理中国知网数据库(CNKI)、中文生物医学文献数据库(CBM)等数据库中有关中药外用治疗肛肠病术后疼痛的文献，输入Note Express文献管理软件，剔除如中药治疗并非对照组与观察组的唯一变量，不明确组方中每味中药名称与剂量，中药给药途径非外用，运用蒙药、藏药、苗药等少数民族药，非手术治疗，对照组与观察组手术方式不同，综述，薄样本或不具代表性的病例，验证报告，动物实验等不符合要求的文献。建立数据信息采集表，并将筛选出的处方信息录入其中。收集整理资料后，共收集1 124个样本，其中肛肠病术后160例（此160例文献中将混合痔、肛瘘、肛周脓肿、肛裂四种疾病统称为肛肠病纳入研究样本）、混合痔术后440例、肛瘘术后273例、肛周脓肿术后231例、肛裂术后16例、肛周湿疹术后3例、直肠脱垂1例。在此基础上建立肛肠病术后镇痛外用中药方剂数据库，按照《中国药典》(2020年版)[5]和《中药大辞典》[6]的标准名称进行规范录入。

1.2 数据处理与分析 应用“中医传承辅助平台（V2.5）”软件（中国中医科学院中药研究所研发）建立肛肠病术后镇痛外用中药方剂数据库。该软件自带挖掘算法，包括药物频次统计、关联规则Apriori算法和复杂系统熵聚类等。例如：胡建文等应用该软件探索出清热燥湿，凉血解毒为中药熏洗治疗混合痔术后水肿的主要治法[7]。

2 结果

2.1 描述性分析结果

2.1.1 用药频次与分析 对筛选出的1 124首外洗方剂治疗肛肠病术后疼痛中的药物频次进行统计，共涉及277味药物，使用频次在20次以上的有73味药，使用频次排名前三位的药物分别是黄柏、苦参、芒硝（表1）。

表1 外用方剂中使用频次大于20的药物

续表

2.1.2 药物四气、五味、归经频次与分析 在1 124首治疗肛肠病术后疼痛的外用方剂中，所用药物的四气以寒、温、平为主（表2）。所用药物的五味以苦、辛、甘为主（表3）。所用药物主要归肝、大肠、胃经（表4）。

表2 药物四气统计表

表3 药物五味统计表

表4 药物归经统计表

2.1.3 药物用量分析 对所有方剂中出现频次最高的前10味药物的用量进行描述性统计（表5）。

表5 药物用量统计（g）

2.2 关联规则分析的结果 基于关联规则Apriori算法对1 124首方剂进行组方规律的数据挖掘，为确保得出的常用药材和核心组合既有足够的数量，又对临床有指导意义，故参数设置为支持度≥10%，置信度≥80%[8]。按照药物组合出现的频次进行降序排列，得到39个高频核心药对，5个关联规则（表6、7）。网络化展示如图1。

图1 关联规则

表6 外用方剂中药物的髙频核心组合分析(支持度≥10%)

表7 外用方剂药物组合的关联规则(支持度≥10%，置信度≥80%)

2.3 聚类分析结果

2.3.1 基于改进的互信息法的药物间关联度分析 依据方剂数量，结合经验判断和不同参数提取数据的预读，设置相关度为5，惩罚度为2，进行聚类分析，得到方剂中两两药物间的关联度，将关联系数＞0.010的药对列表（表8）。

表8 基于改进的互信息法的药物间关联度分析

2.3.2 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析以改进的互信息法的药物间关联度分析结果为基础，按照相关度为5，惩罚度为2约束，基于复杂系统熵聚类，演化出3～5味药物核心组合8个（表9）以及网络展示图（图2）。

表9 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合

图2 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合网络展示

2.3.3 基于无监督熵层次聚类的新处方分析 在核心组合提取的基础上，运用无监督熵层次聚类算法，生成4个新处方（表10）以及网络分析图（图 3）。

表10 基于熵层次聚类的新处方

图3 基于熵层次聚类的新处方网络展示

3 讨论

肛肠病大多因先天禀赋不足，后天饮食不洁，嗜食辛辣肥甘厚腻之品，使湿热邪毒内蕴大肠，下注魄门而发生。手术损伤皮肉筋膜，虽病灶除去，但遗留伤口，体内湿热邪毒不能及时清除，外界湿邪又可趁虚而入，脉络瘀阻，气血不通，故治当清热燥湿、凉血解毒兼活血祛瘀。这与本次数据挖掘中出现频次较高的药物如黄柏、苦参、赤芍、紫草、蒲公英、金银花、乳香、没药、红花等相一致。同时临证加减，如便秘重者，可配以泻下通便的大黄和芒硝；如伤口瘙痒者，可加解毒杀虫的白矾和蛇床子、祛风止痒的白芷、防风、荆芥等；如体虚者，可加补气养血的甘草、当归；如伤口间断出血者，可加止血不留瘀的地榆、白及等。

肛肠病术后镇痛外用药物多为黄柏、苦参、大黄、黄芩、黄连等苦寒之品。同时也选用乳香、没药、红花、苍术、延胡索、甘草、当归等辛温药。诸多苦寒之品为何又与甚多辛温药配伍，个中因由耐人寻味。《素问·至真要大论》：“湿化于天，热反胜之，治以苦寒，佐以苦酸”中，首次将苦寒并称。苦寒能清热燥湿、解毒，也具有降泄、坚阴等作用。因此，苦寒方药主要以清热燥湿、解毒为主要功效，用于湿热证，兼具降泄、坚阴等作用[9]。运用苦寒药黄芩、黄连、黄柏等，清肠胃热，肠中湿热得除，利止阴坚[10]，从而缓解术后疼痛。据中医外科理论肿痛是由热、寒、风、湿、痰、气、瘀等各种致病因素引起的经络阻隔、气血凝滞而形成的体表症状[11]。辛温药能散能行，通经活血，行血中之瘀，散血中之热。《医宗金鉴·外科心法要诀》曰：“凡肿疡初起时，肿高赤痛者，宜敷凉药，以寒胜热也。然亦不可太过，过则毒为寒凝，变为阴证”。因“气血寒则凝”，若仅用苦寒药恐术后伤口局部气血凝滞，营气不从，经络阻塞加重，疼痛不减反增。故从数据分析中发现肛肠病术后镇痛除了要用寒药折其火，也需要辛温药兼顾散寒、祛风、燥湿、化痰、行气、活血之用。

本次研究发现肛肠病术后镇痛药物主要归肝、大肠、胃经。《金匮要略·脏腑经络先后病脉证》提出：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾。”肝属木，脾属土，肝藏血，主疏泄。术后患者血热内蕴，瘀血阻络，气机不畅，肝失调达，肝木盛则易克伐脾土导致不通则痛，故当疏肝理气，柔肝止痛。《灵枢·玉版》：“胃者，水谷气血之海也”，其受纳腐熟的水谷精微经脾之运化而营养全身。脾虚为不荣则痛的关键，脾虚不能运化则生滞，寒滞、湿滞最为常见。滞则损伤脾胃使脾胃更虚，故当健脾和胃[12]。肛肠病病位起于大肠，故多用归大肠经的药物，药效循经直达病灶。

关联规则指在同一个事件中出现的不同项的相关性。当支持度≥10%，出现频次最多的核心药对是黄柏和苦参[13]。这与药物使用频次排名前2位的药物相一致。黄柏性寒、味苦，归肾、膀胱经。既有清热燥湿之功，又有解毒疗疮之效。《珍珠囊》曰：“黄柏之用，下焦湿肿，痢疾先见血也”。说明黄柏善于清下焦湿热之毒，对肛肠疾病的治疗有着不可替代的重要作用。苦参性寒、味苦，归心、肝、胃、大肠、膀胱经。具有清热燥湿、杀虫利尿之功，以治疗阴肿阴痒见长。二者常与五倍子、大黄、芒硝、冰片等泻火消肿、清热解毒、开窍通络类药物配伍。现代药理研究发现黄柏及其复方提取物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌、肺炎球菌、枯草杆菌、绿脓杆菌的抑制效果较好，并且其复方制剂抑菌谱更广[14-16]。苦参水提物能够调节外周血辅助性细胞Th17的分化从而抑制炎症反应[17]，同时其可在脂多糖诱导的大鼠巨噬细胞RAW264.7炎症和氧化应激反应中发挥保护效应[18]。药物之间关联规则的置信度值不一样，即代表了两者搭配使用的概率多少。当支持度≥10%，置信度≥80%时出现了5组关联规则。“没药-＞乳香”（置信度为0.931）含义为，处方中有没药时，有乳香的概率为93.1%。从这5组关联规则可以看出运用活血祛瘀法时乳香和没药这一药对同时出现的概率很大，二者共奏活血止痛，消肿生肌之功。

互信息可以更加全面的反应两个随机变量之间的关联性。本研究发现防风、秦艽祛风除湿；桃仁、红花活血散瘀行滞，使滞者行，瘀者化，大肠气机通畅；苍术之苦温以健脾燥湿，黄柏之苦寒以清热燥湿，二者相伍则热祛湿除；泽泻甘寒泻热利湿，槟榔行气导滞通便，两者配合行气利水消肿；皂角刺、大黄清热通便，祛瘀通络。上述诸药相配，针对引起肛门疼痛的病因“风、热、湿、瘀”之邪，共奏清热利湿，祛风通络、活血通便的功效。由熵聚类分析，得到药物核心组合中第5组与新处方中第1组，均与经方仙方活命饮高度相似，而后者以清热解毒，活血化瘀，通经溃坚诸法为主，佐以透表、行气、化痰散结，被称为“疮疡之圣药，外科之首方”。张坚[19]认为仙方活命饮与金玄痔科熏洗散联用可以有效促进创口愈合、缩短愈合时间，缓解术后肛周疼痛，减少创面感染、缩短创面愈合的时间。李鹏[20]应用仙方活命饮加减坐浴治疗混合痔PPH术后肛门疼痛，对照组患者采取高锰酸钾溶液坐浴治疗，观察组术后肛门疼痛程度显著低于对照组，观察组术后肛门疼痛时间明显短于对照组。仙方活命饮术后坐浴可以有效缓解肛门疼痛症状。刘艳华等[21]认为仙方活命饮加减坐浴可以有效缓解混合痔PPH术后肛门疼痛，缩短疼痛持续时间，减少镇痛药物的使用，同时还能有效提高患者痊愈率，对创面恢复也有一定帮助。

从上述数据挖掘中，我们可以看出“不通则痛、不荣则痛”是疼痛的中医理论基础，临床以清热燥湿、凉血解毒、活血化瘀、祛风通络、补气养血法消除导致疼痛的各种致病因素从而镇痛。临证时仍需分析病因病机灵活加减运用。本研究结果可为临床研发新药提供参考依据。