清胰陷胸汤联合血液净化对重症急性胰腺炎患者临床疗效及免疫功能的影响

卢洪军，胡丹萍，厉 兵，崔乃强

重症急性胰腺炎(Severe acute pancreatitis，SAP) 是临床常见的危重疾病之一，具有起病急、进展快、病程长、病死率高的特点。在SAP发病过程中有两个死亡高峰[1]：发病初的1～2周，机体出现全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)及多器官功能障碍综合征 (multiple organ dysfunction syndrome，MODS)；发病后的2～3周，胰腺组织液化、坏死导致腹腔感染、脓毒症。然而，在SAP发病的过程中，机体都存在着不同程度的免疫功能障碍，这为SAP的治疗提供了新的思路。血液净化(Continuous blood purification，CBP)治疗通过清除体内炎症介质、细胞因子，减轻炎症反应，减少MODS的发生，已经成为治疗SAP的有效方式[2]。清胰陷胸汤主要由通里攻下、清热凉血、祛淤类中药组成，具有促进炎症消散、改善腹腔脏器血供、抑制肠道菌群移位、调节机体免疫等作用[3]。本研究采用清胰陷胸汤联合血液净化治疗SAP，观察协同治疗的效果，并对机体免疫功能变化进行分析，为SAP的治疗提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用前瞻性研究方法，选取日照市中医医院2019年1月—2020年6月收治的符合纳入标准和排除标准的SAP患者92例作为研究对象。其中男性49例，女性43例；年龄25～83岁，平均（42.18±5.38）岁；病因：胆源性胰腺炎42例，高脂血症胰腺炎27例，酒精性胰腺炎14例，其他原因7例。依据随机数表法分为观察组和对照组，两组患者在性别、年龄、Balthazar CT评分、APACH-II评分、病因等方面差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准执行，所有受试者本人及家属知情同意并签署同意书。

表1 两组SAP患者一般临床资料对比

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：入选病例均符合中华医学会外科学分会胰腺外科学组制订的“急性胰腺炎诊治指南（2014版）”[4]和中国中西医结合学会普通外科专业委员会制订的“重症急性胰腺炎中西医结合诊治指南（2014版）”[5]中SAP的诊断标准；排除标准：1）伴有原发性呼吸、循环、泌尿系统功能不全者。2）伴有原发性肿瘤患者。3）既往6个月内口服免疫抑制剂者。4）对研究药物有过敏者。

1.3 治疗方法 依据中华医学会外科学分会胰腺外科学组制订的“急性胰腺炎诊治指南（2014版）”[4]和中国中西医结合学会普通外科专业委员会制订的“重症急性胰腺炎中西医结合诊治指南（2014版）”[5]，两组均给予常规干预治疗，包括胃肠减压/禁食、抗感染、抑酸、抑制腺体分泌、维持水/电解质平衡、应用支持治疗，必要时给予经口气管插管机械通气。对照组在上述常规治疗基础上，予以连续性血液净化治疗（选取股静脉置管，留置双腔深静脉导管建立体外循环，采用瑞典金宝Gambro Prismaflex血液滤过机器，选择连续性静脉-静脉血液滤过模式，治疗量为25～30 mL/(kg·h)，血流量200 mL/min，平均治疗时间20 h/d）。观察组在对照组的治疗基础上，同时应用中药清胰陷胸汤，方剂组成：黄芩、大黄、枳实、白芍、川楝子、木香、延胡索、半夏、芒硝、甘遂，一煎经胃管或者空肠营养管注入，早晚各150 mL，胃管注入后闭管1 h；二煎经直肠注入200 mL。两组持续治疗10 d。

1.4 观察指标 观察比较对照组和观察组的临床治疗效果、治疗前后血清炎性因子水平和血清T淋巴细胞亚群水平。临床治疗效果主要通过检测膀胱压力恢复正常时间、肠蠕动恢复时间、血液淀粉酶恢复正常时间和患者住院时间。血清炎性因子水平主要是检测肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-10(IL-10)。T淋巴细胞亚群水平主要是检测淋巴细胞中CD3+、CD4+、CD8+。分别于患者入院时、入院后第1、3、7天空腹状态下抽取患者静脉血10 mL，3 000 r/min离心15 min，分离出血清，置于-70℃低温储存以备检测。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测TNF-α、IL-6、IL-10水平；采用流式细胞分析法检测 CD3+、CD4+、CD8+及 CD4+/CD8+。

2 结果

2.1 两组患者临床治疗效果比较 观察组患者膀胱压力恢复正常时间、肠蠕动恢复时间、血液淀粉酶恢复正常时间和患者住院时间均短于治疗组，差异有统计学意义（均P＜ 0.05）。见表2。

表2 两组SAP患者临床疗效比较

2.2 两组患者治疗前后血清炎性因子水平变化比较 两组患者治疗前TNF-α、IL-6、IL-10水平差异无统计学意义(均P＞0.05)；入院治疗第1、3、7天，两组患者TNF-α、IL-6、IL-10水平均显著低于治疗前(均P＜0.05)；且观察组在入院治疗第1、3、7天的TNF-α、IL-6、IL-10水平均显著低于对照组同时间点(均P＜ 0.05)。见表3。

表3 两组SAP患者治疗前后血清炎性因子水平比较

2.3 两组患者治疗前后T淋巴细胞亚群水平变化比较 两组患者治疗前T淋巴细胞亚群水平差异无统计学意义(均P＞0.05)；治疗后两组血清CD3+、CD4++及CD8+均较治疗前升高，而血清CD3+/CD8+均较治疗前降低，差异有统计学意义(均P＜0.05)。且治疗后，观察组血清CD3+、CD4+及CD8+高于对照组，血清CD3+/CD8+低于对照组，差异有统计学意义(均P＜0.05)。见表4。

表4 两组SAP患者治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较

3 讨论

SAP的发病机制十分复杂，目前认为SAP是在各因素作用下，机体释放大量促炎细胞因子，引起全身性的非特异性炎症反应，即全身性炎症反应综合征（SIRS），体内促炎系统和抗炎系统失衡，机体发生无法控制的“瀑布式”炎症反应[6-7]，对血管张力和渗透性产生影响,导致循环系统障碍，最终导致全身多系统多器官受损,发生休克和MODS。在SAP的早期，机体强大的促炎作用掩盖了机体抗炎作用[8]，直至病程的中后期，抗炎细胞因子才发挥主导作用。对免疫系统而言，机体处于免疫抑制状态，甚至是无免疫状态。在SAP中后期的感染期，肠道免疫功能障碍，肠腔内细菌增殖过度，肠道菌群失衡，肠道通透性增加，使大量的肠道细菌和内毒素移位，引起胰周、胰腺组织或全身感染，加之机体免疫失衡，多数患者在此阶段发生死亡。近年来，连续性血液净化治疗在重症胰腺炎中应用越来越广泛，尤其适用于高脂血症胰腺炎，存在急性肾功能损伤或严重酸中毒及水负荷加重，当患者全身炎症反应特别强烈时强烈建议早期进行[9]。通过血液净化治疗，能够实现对机体抗炎因子的清除作用，对机体免疫紊乱的调节作用，对组织器官的保护作用[10]。

祖国医学把SAP归属于“痹心痛”“结胸”范畴，多由外邪入浸，暴饮暴食、胆道阻塞等导致气机郁滞、腑气不通。临床上均表现为腹痛、腹胀、发热等，乃热水湿互结，导致阳明腑实，或有形之邪与湿热之邪内陷相结，形成实热结胸证。根据中医学理论，SAP的中医辩证属于郁、结、热、瘀之范畴[11]，根据“六腑以通为用”的原则，辨证施治以攻邪为主，选用具有通里攻下、清热解毒、活血化瘀等功用的方剂。清胰陷胸汤是国医大师崔乃强教授多年治疗SAP的经验总结，是在清胰汤和大陷胸汤基础上加减而来。方剂中大黄、芒硝、甘遂峻下逐水泻热为君，治疗SAP腑气不通导致的腹胀；黄芩、半夏入少阳疏邪透表为臣；木香、积实行气导滞止痛为佐；配伍疏肝理气、行气止痛之川楝子、延胡索，诸药合用。全方共凑内泻热结，和解少阳之效，具有通里泻下、清热解毒、行气活血的作用。SAP患者肠道免疫功能障碍、肠道菌群失衡，肠道细菌和内毒素移位，导致腹胀。现代研究表明，清胰陷胸汤具有减少炎性渗出、促进炎症消散、改善腹腔脏器血供及减少脓肿形成等作用[12]。清胰陷胸汤可能通过保护肠屏障，抑制肠道菌群移位，减少坏死组织感染发生，增加胰腺血供等机制来抑制SAP患者机体的炎症状态。

本研究显示，观察组患者膀胱压力的恢复正常时间、肠蠕动恢复时间、血液淀粉酶恢复正常时间和患者住院时间均短于治疗组，差异有统计学意义。提示清胰陷胸汤联合血液净化对SAP患者临床疗效优于血液净化等常规治疗。IL-6、IL-10、TNF-α等炎性因子是由激活的巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等产生的，能直接激活血管内皮细胞及炎性细胞，加重炎症反应，对组织造成损害[13]，在SAP病程进展期，IL-6、IL-10水平升高，它们可能在SAP病程进展及感染性胰腺坏死患者发生MODS中发挥重要作用。本研究也证实了治疗后两组患者IL-6、IL-10、TNF-α水平均低于治疗前，且观察组在治疗后IL-6、IL-10、TNF-α水平均显著低于对照组同时间点。桂海波等[14]研究表明SAP危重程度与机体T淋巴细胞亚群具有相关性，可以加重机体抗炎免疫反应，破坏机体免疫平衡，并导致SAP病情加重、影响预后。朱宇飞等[15]研究表明，SAP患者CD3+、CD4+、CD8+水平降低，本研究中治疗后两组血清CD3+、CD4+及CD8+均较治疗前升高，观察组血清CD3+、CD4+及CD8+高于对照组，也再次验证这一观点。

综上所述，清胰陷胸汤联合血液净化治疗能够清除SAP患者炎症介质、减轻机体炎症反应，改善机体免疫状态，维持血流动力学稳定，减轻器官的损伤，提高临床治疗效果，值得临床应用和推广。