补阳还五汤治疗rt-PA溶栓后气虚血瘀型中风患者的疗效观察

梁顺利 张荣博 徐林胜 侯伯南 徐彬 吴忧

急性缺血性中风是常见脑血管疾病，具有发病率、致残率和致死率高等特点，重组人组织纤维蛋白酶原激活剂（rt-PA）是目前一致公认的最有效的静脉溶栓药物，但在时间窗内，仅20%患者血管完全再通，60%的患者仅部分再通，再通后有34%的患者血管再完全闭塞［1］。此外血管再通后可以引发缺血再灌注损伤，导致rt-PA治疗效果下降。溶栓后立即使用抗血小板聚集或抗凝或扩张血管药物均增加出血和死亡风险［2］。虽然机械取栓能达到开通血管作用，但技术和设备要求高，且出血风险高，缺血再灌注损伤更明显［3］。既往研究显示，补阳还五汤具有改善脑部血供，促进血管再生，减轻缺血再灌注损伤等作用，且出血风险小［4］。本文探讨补阳还五汤联合rt-PA治疗急性缺血性中风的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年7月至2019年12月本院神经内科收治的rt-PA静脉溶栓的气虚血瘀型急性缺血性中风患者97例。男67例，女30例，平均年龄（59.8±10.1）岁。（1）纳入标准：①年龄18～80岁；②根据2015年《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》指南标准诊断急性缺血性中风且予以rt-PA静脉溶栓［5］；③参照中华中医药学会发布的2015年版《中医临床诊治指南释义》中医症候诊断标准中医辨证为气虚血瘀证［6］；④首次发病或再次发病但无遗留神经功能缺损症状；⑤住院接受规范治疗时间＞1周，出院后继续二级预防；⑥患者及家属同意并签署知情同意书。（2）排除标准：①非气虚血瘀型缺血性中风患者；②有严重心、肝、肺、肾疾病，预期寿命＜2年；③孕期或哺乳期女性；④精神疾病；⑤颅内外伤、肿瘤或其他部位恶性肿瘤者。本项目经本院伦理委员会批准，患者及家属均知情同意。采用随机数字表法分成观察组（48例）和对照组（49例）。两组患者一般资料比较 见表1。

表1 两组患者一般资料比较（±s）

表1 两组患者一般资料比较（±s）

项目 观察组（n=48） 对照组（n=49） t/χ2值 P值年龄（岁） 58.2±10.3 61.3±9.8 1.495 0.138男/女（n） 32/16 35/14 0.257 0.612身高（cm） 163.6±8.1 165.5±7.5 1.193 0.236体重（kg） 59.3±8.2 61.5±8.1 1.299 0.197 OTT（分） 140.4±32.0 132.3±35.6 -1.180 0.241 NIHSS（分） 7.8±2.8 7.1±2.7 -1.209 0.230 ALT（U/L） 33.5±8.6 31.3±8.1 -1.321 0.190 AST（U/L） 34.8±8.3 31.8±7.4 -1.876 0.064 SCr（μmol/L） 90.3±13.0 86.6±14.1 -1.366 0.175 BUN（mmol/L） 5.9±1.4 6.4±1.7 1.408 0.162

1.2 方法 两组患者均接受rt-PA（爱通立，德国Boehringer Ingelheim公司）静脉溶栓，用量0.9 mg/kg，最大剂量≤90 mg，10%的剂量先静脉推注，剩余剂量60 min静脉泵入。常规治疗参照参考文献［5］的治疗方法，对照组患者rt-PA静脉溶栓后24 h复查头颅CT无出血后予以抗血小板聚集类药物+他汀类药物+危险因素防治。观察组患者在常规治疗基础上，rt-PA静脉溶栓后30 min内口服或鼻饲补阳还五汤治疗。补阳还五汤方药组成：黄芪（生）120 g，当归尾6 g，赤芍5 g，地龙3 g，川芎3 g，红花3 g，桃仁3 g。水煎后浓缩至400 ml/剂，分早晚2次口服或鼻饲，连续4周。

1.3 观察指标 （1）美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）：评定患者神经功能缺损症状，11个项目总分42分，分数越高表示神经功能受损越严重。（2）Barthel指数（BI）评定量表：评价患者的日常生活自理能力，10个项目总分100分，分数越高表示生活自理能力越强。（3）改良的Rankin量表（mRS）：评定中风患者神经功能恢复的状况，总共6分。0分：完全没有症状；1分：尽管有症状，但未见明显残障；2：轻度残障，不能完成所有以前能从事的活动，但能处理个人事务；3分：中度残障，需要一些协助，但行走不需要协助；4分：中度残障，无他人协助不能行走及照顾自己；5分：严重残障：卧床不起，大小便失禁；6分：死亡。（4）洼田饮水试验：评价患者的吞咽功能，共5分。1分：顺利地1次将水咽下；2分：分2次以上，无呛咳；3分：1次咽下但有呛咳；4分：分2次以上但有呛咳；5分：频繁呛咳，不能全部咽下。以上指标在4周和3个月时均进行评定。（5）安全性评价：①脑出血：溶栓后3个月内出现神经功能缺损症状加重且CT检查有高密度病灶。②脑梗死再发：溶栓后3个月内出现神经功能缺损症状加重且头颅磁共振DWI序列出现弥散受限病灶。③消化道出血判定：胃液或大便连续2次隐血阳性。④肺部感染：出现咳嗽咳痰、胸闷气喘等呼吸系统症状+双肺可闻及湿性啰音+肺部CT出现肺部感染病灶。⑤肝功能异常：血清丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）＞50 U/L；⑥肾功能异常：肌酐清除率（Ccr）＜70 ml/min，男性按Ccr=［（140-年龄）×体重（kg）］/［0.818×血肌酐（μmol/L）］计算，女性按计算结果×0.85［7］。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件。符合正态分布的计量资料用（±s）表示，组间比较用t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较用χ2检验或Fisher精确概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者4周临床疗效比较 见表2。

表2 两组患者4周临床疗效比较（±s）

表2 两组患者4周临床疗效比较（±s）

组别 n NIHSS评分 BI评分 mRS评分 洼田饮水评分观察组 48 5.0±1.9 57.0±15.5 2.3±0.9 2.7±0.9对照组 49 5.7±2.2 51.4±13.2 2.7±1.2 3.1±0.9 t值 2.017 -1.425 1.008 1.106 P值 0.047 0.157 0.316 0.271

2.2 两组患者3个月临床疗效比较 见表3。

表3 两组患者3个月临床疗效比较（±s）

表3 两组患者3个月临床疗效比较（±s）

组别 n NIHSS评分 BI评分 mRS评分洼田饮水评分观察组 48 3.0±1.7 79.0±10.9 1.9±0.9 1.9±0.7对照组 49 3.8±1.6 71.4±11.6 2.2±1.0 2.3±0.6 t值 2.731 -2.338 2.049 2.110 P值 0.008 0.022 0.043 0.038

2.3 两组患者4周安全性比较 见表4。注：*为Fisher值，下同

表4 两组患者4周安全性比较［n（%）］

2.4 两组患者3个月安全性比较 见表5。

表5 两组患者3个月安全性比较［n（%）］

2.5 不良反应 观察组患者3例出现轻度腹泻，持续2～4 d，＜3次/d，1例轻度胃部不适。对照组1例轻度腹泻，持续2 d，＜3次/d，1例持续2 d轻度头昏。均未使用药物治疗后自行恢复。

3 讨论

急性缺血性中风是我国最常见致残致死性脑血管疾病。目前最有效的药物为rt-PA，其能快速溶解血栓开通脑部动脉，挽救缺血半暗带中的神经元，改善神经功能缺损症状［8］。但rt-PA使脑部动脉再通后又有34%的患者再闭塞，且再通后易继发缺血再灌注损伤［1］。为提高rt-PA的临床治疗效果，既往对rt-PA静脉溶栓同时抗血小板聚集或抗凝或扩张血管等治疗行大量研究，结果均显示脑出血和死亡风险增加［2］。传统中医学认为“中风”主要是由于情志郁怒、饮食不节、烦劳过度等所致。临床多表现为本虚标实证，病机主要为气血两虚导致血运受阻、血液凝滞，引起脉络瘀阻出现偏侧肢体瘫痪。因此临床上常选用补阳还五汤进行补气活血的治疗方法。补阳还五汤方中重用黄芪大补元气，当归活血通络，赤芍、红花、桃仁、川芎和地龙协助活血祛瘀通络等作用。本资料结果显示，气虚血瘀型缺血性中风患者rt-PA静脉溶栓后立即服用补阳还五汤，连续服用4周后患者的NIHSS评分较对照组明显降低，但BI评分，mRS评分和洼田饮水评分未见明显改善；而随访3个月后NIHSS评分和mRS评分和洼田饮水评分明显降低，BI评分明显升高。提示补阳还五汤短期疗效明确但有限，远期疗效更明显。

补阳还五汤短期和远期疗效主要与其药理机制相关。补阳还五汤为复方制剂，生物活性成分多，作用机制复杂。脑组织缺血后释放大量的兴奋性氨基酸如谷氨酸和天冬氨酸，大量堆积后激活对应的氨基酸受体，引起神经细胞过度去极化，Na+、Cl-和H2O进入细胞内引起细胞水肿坏死。WANG 等［9］发现补阳还五汤具有抑制兴奋性氨基酸的释放，减轻其毒性作用，还可以抑制氧化应激反应。张颖等［10］研究发现补阳还五汤可以提高缺血脑组织中的超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低丙二醛（MDA）的含量。脑缺血后脑组织IL-6、NF-kB和TNF-α等炎症因子和血清CRP明显增高，狄美琪等［11］发现补阳还五汤能显著减低这些炎症因子水平，发挥抗炎保护脑组织作用。此外研究还发现补阳还五汤可提高缺血脑组织血管内皮生长因子（VEGF）的表达促进血管再生，下调缺血脑组织Caspase-3的表达而抑制神经元凋亡［12］。吴向梅等［13］研究提示补阳还五汤对缺血性中风的远期效果明显。

既往大量研究显示补阳还五汤治疗急性缺血性中风安全性高。路永坤等［14］研究补阳还五汤对rt-PA静脉溶栓后出血性转化的影响，发现补阳还五汤能降低溶栓后出血转化率。本资料结果显示，rt-PA静脉溶栓后立即服用补阳还五汤4周，脑出血、脑梗死再发、消化道出血、肺部感染、肝功能异常和肾功能异常的发生率与对照组差异无统计学意义；随访3个月，虽然脑出血、脑梗死再发、消化道出血和肝功能异常发生率增高，但与对照组比较差异无统计学意义。提示补阳还五汤联合rt-PA治疗急性缺血性中风安全性高。主要原因为补阳还五汤为复方制剂，多种有效成分，避免单一药物高浓度所起的副作用，临床使用安全性高［15］。