DCE-MRI在评估进展期宫颈癌同步放化疗患者疗效及预后的价值

1.武汉市商职医院妇产科(湖北 武汉 430000)

2.华中科技大学同济医院放射磁共振室(湖北 武汉 430000)

万端梅1,* 万常华2

随着广大女性生活习惯的改变、工作生活压力的增大以及性传播疾病增加，加之宫颈癌筛查、诊断技术的普及，近年来国内宫颈癌的诊断率不断增加，且呈年轻化趋势。虽然早期宫颈癌治疗手术对改善预后有明显的效果，但多数患者往往在术后仍需接受以放化疗为主的综合干预，且大部分进展期患者肿瘤浸润深度和范围广，此时同步放化疗成为首选途径[1-2]。然而，临床实际中，因存在治疗抵抗，进展期宫颈癌同步放化疗后仍存在较高的复发、转移风险，总体治疗效果往往差强人意，预后的个体化差异大，故准确评估和预测进展期同步放化疗的疗效及患者的预后成为了临床工作的难题。动态对比增强磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)作为一种无创、结合形态学与血流动力学改变的综合检查方法，能够提供丰富的肿瘤微血管信息，为进展期宫颈癌的诊断、治疗疗效及预后评价等提供依据[3]。本研究主要进一步探究DCE-MRI对于局部进展期(Ⅱa～Ⅲb期)宫颈癌同步放化疗的短期治疗疗效及预后的评估价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料全部病例资料来源于2013年2月至2015年9月期间我医院妇瘤科收治的局部进展期宫颈癌患者，共计72例，年龄29～72岁，平均年龄(53.92±8.53)岁，体重43～67kg，平均体重(56.27±5.45)kg，Ⅱb期24例、Ⅲa期28例、Ⅲb期20例，病理类型包括鳞癌66例、腺癌5例、腺鳞癌1例。病例资料纳入标准：年龄≥20岁；经病理学检查确诊，符合《妇产科诊断病理学》(2010年)[4]中宫颈癌相关诊断标准；以国际妇产科联盟(International Federation of gynecology and obstetrics，FIGO)[5]确定的临床分期为依据，局部进展期为Ⅱb～Ⅳa期；均自愿接受盆腔体外调强照射联合腔内放疗+同步化疗干预；治疗前、治疗末均接受规范的DCE-MRI检查，且影像学资料完善清晰；具有完善的临床资料及至少3年的随访资料。排除标准：预估存活时间＜6个月；入选前已接受过手术治疗、相关药物治疗及放化疗干预；确诊的急性生殖道炎症等相关疾病；有肿瘤复发及新发癌证据；合并多脏器功能障碍；合并有内分泌疾病、免疫疾病及血液疾病；明确对相关化疗药物过敏。

1.2 治疗方法所有患者均给予接受盆腔体外调强照射联合腔内放疗+同步化疗干预。(1)放疗：以三维治疗计划系统计算剂量分布，90%等剂量曲线包绕99%肉眼肿瘤靶区(gross tumor volume，GTV)体积，处方剂量为50Gy，给予计划靶区(planning target volume，PTV)边缘的处方剂量为45Gy，宫旁侵犯时补量10Gy，每日1次，常规剂量分割每次1.8～2.2Gy，每周5次。同时进行腔内放疗，以192Ir一体化精确腔内放疗系统给予黏膜下0.5cm剂量3.0～5.0Gy/次，每周2次，阴道残端阴性、阳性者总剂量分别为25.0～30.0Gy、40.0～45.0Gy。(2)化疗：均于放疗同时给予2～4个周期的三周方案化疗，采用FP方案：第1～4天 5-氟尿嘧啶(国药准字H42021742，武汉远大制药集团有限公司)500mg/m2+第2～4天顺铂(国药准字H22022236，通化茂祥制药有限公司)25mg/m2。

1.3 MRI检查使用Philips Achieva 3.0T TX超导型MRI扫描仪，配有16道体部相控阵线圈，有金属节育环者检查前取出节育环，并嘱检查前4～6h饮水300～500mL，采取仰卧位，头先进，保持自由呼吸。以FSE序列行横轴位、矢状位平扫扫描，包括T1WI(TR/TE为700ms/11ms，层厚/间隔=4.0ms/1.0mm，层数24)，T2WI(TR/TE为5000ms/93ms，层厚/间隔=4.0ms/1.0mm，层数20)，视野均为26mm×26mm，矩阵均为320×280。动态增强扫描TR/TE为4.24ms/1.66ms，层厚3.6ms，矩阵为138×192，翻转角20°和15°，共采集35次，扫描时间334s，增强扫描对比剂为钆喷酸葡胺注射液20mL，高压注射器以3mL/s速率注射，配合生理盐水(20mL)助推。检查完成后通过相关软件获取时间-信号强度曲线，最终得到肿瘤各定量血流参数，包括速率常数(Kep)、容量转移常数(Ktrans)、细胞外间隙容积分数(Ve)。

1.4 疗效评价同步放化疗结束后3个月，所有患者结合原发灶和肿大淋巴结复查情况参考实体瘤的疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)[6]进行客观评价，达到完全缓解(CR)者为肿瘤治疗敏感，即目标病灶基本消失，消退率达100%；部分缓解(PR)者为肿瘤治疗较敏感，即肿瘤部分缓解，消退率≥30%；疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)者为治疗抗拒，即肿瘤体积改善有限或进展，消退率＜30%。

1.5 预后评价患者出院后嘱定期复诊，并以电话、微信、邮件等方式保持密切随访，截止至2018年9月30日，所有患者均至少随访3年，统计3年无瘤生存及复发情况。

1.6 统计学方法选用统计学软件SPSS 19.0分析和处理研究数据，无瘤生存率、复发率等计数资料采取率(%)表示；计量资料采取(±s)表示，治疗前、治疗末DCE-MRI定量参数对比进行重复数据方差分析，不同预后患者DCE-MRI定量参数对比进行独立t值检验；采用Spearman相关性评价DCE-MRI定量参数与治疗末肿瘤消退率的关系。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 同步放化疗疗效及MRI检查结果72例患者治疗前平均肿瘤面积为(5.78±1.96)cm2，治疗末平均肿瘤面积为(1.77±0.48)cm2，治疗末消退率为(81.69±15.77)%。治疗后MRI平扫显示肿瘤组织肿块缩小或消失，表现为局部T1WI稍低信号，T2WI均匀或不均匀中等稍高信号，增强扫描呈均匀或不均匀强化，见图1-2。治疗末Ktrans、Ve值较治疗前显著升高，有统计学差异(P＜0.05)，而Kep值未见明显改变(P＞0.05)，见表1，图3-6。

表1 治疗末临床疗效与DCE-MRI定量参数的关系(±s)

表1 治疗末临床疗效与DCE-MRI定量参数的关系(±s)

时间 Kep(min-1) Ktrans(min-1) Ve(%)治疗前 1.24±0.39 0.67±0.17 0.43±0.18治疗末 1.32±0.36 1.27±0.25 0.70±0.15 F 1.279 16.840 9.778 P 0.203 0.000 0.000

2.2 D C E-M R I 定量参数与治疗末肿瘤消退率的关系Spearman相关性分析显示，DCE-MRI定量参数，治疗前、治疗末Ktrans、Ve值均与肿瘤消退率正相关(P＜0.05)，治疗前、治疗末Kep值与肿瘤消退率无明显相关性(P＞0.05)，见表2。

表2 DCE-MRI定量参数与治疗末肿瘤消退率的关系

2.3 治疗末DCE-MRI定量参数与预后的关系72例患者3年内均取得随访，3年无瘤生存率为79.16%(57/72)，复发率为15.27%(11/72)。随访期内无瘤生存的患者治疗末Ktrans、Ve值明显高于非无瘤生存者，未复发的患者治疗末Ktrans、Ve值明显高于复发者(P＜0.05)，见表3。

表3 治疗末DCE-MRI定量参数与预后的关系(±s)

表3 治疗末DCE-MRI定量参数与预后的关系(±s)

预后 例数 Kep(min-1) Ktrans(min-1) Ve(%)无瘤生存 57 1.35±0.35 1.29±0.26 0.87±0.24非无瘤生存 15 1.30±0.31 1.16±0.19 0.60±0.18 t 0.503 11.831 4.058 P 0.616 0.000 0.000未复发 11 1.37±0.40 1.32±0.28 0.90±0.27复发 61 1.29±0.34 1.21±0.24 0.64±0.17 t 0.709 1.391 3.539 P 0.481 0.169 0.001

3 讨 论

进展期宫颈癌患者的预后较差，治疗后容易复发，并且其严重并发症的发生率很高。宫颈癌确诊时的肿瘤大小、FIGO分期、病理分级、浸润深度及淋巴结转移情况等均为影响预后的重要因素，准确评估肿瘤的侵袭性对选择合理的治疗方案尤其关键。目前，临床上对于FIGO分期为ⅡB以上的宫颈癌多采用非手术方案治疗，以铂类为基础的同步放化疗已被众多医师采用，且美国国家癌症研究所也建议将其作为此类患者的标准治疗方案[7]。既往研究表明，对于局部进展期宫颈癌，具有不同病理学特征的患者同步放化疗效果存在较大的个体化差异，故需要通过制定与患者病情相符的方案来改善其临床疗效与预后[8]。然而，临床尚缺乏安全有效的疗效及预后评估手段，尤其是进展期患者通常难以取得完整且全面的肿瘤病理学资料，即使通过活检能够获得相关病理信息，但受肿瘤异质性及取样数量限制的影响，活检结果仍存在一定偏差，且其无法评估肿瘤对放化疗的敏感性[9-10]。

图1-6 患者，女，53岁，宫颈鳞癌，FIGO分期Ⅲa期。图1-2 分别为治疗前、治疗末MRI平扫图像，前者显示肿瘤T2WI闪烁高信号，后者显示肿瘤明显变小，T2WI显示局部仍有闪烁高信号；图3-4 分别为治疗前、治疗末DCE-MRI定量参数Ktrans，为0.75min-1和1.15min-1；图5-6 分别为治疗前、治疗末DCE-MRI定量参数Ve，为0.58%和0.84%。

DCE-MRI可归于MRI灌注成像，主要用于研究细胞外顺磁性示踪剂在空间语时间上的组织分布，能提通过测量供血血管灌注参数的改变明确肿瘤新生血管与微血管通透性，而放疗不但需消灭肿瘤细胞，也可破坏肿瘤的供血血管，因此肿瘤放化疗敏感性与内部血供、氧含量具有紧密联系，DCE-MRI可用于评估进展期宫颈癌的放化疗效果。事实上，动态增强的药代动力学模型能够拟合DCE-MRI数据，获得相关参数来简化动态增强的解释，Kep为血管外对比剂重新回至血管的速率常数，Ktrans为血管内对比剂流入组织间隙的速率常数，Ve则为对比剂的体积分数。目前为止，国外已有研究评估了DCE-MRI各参数在宫颈癌放、化疗疗效评价中的应用价值，如Kim等[11]的报道显示DCE-MRI参数Kep、Ktrans、Ve等在局部进展期宫颈癌早期即发生明显改变；Andersen等[12]的研究指出Kep值与局部进展期宫颈肿瘤氧分压呈显著相关，Ktran值可反映放射学生物性特征，与乏氧诱导基因表达水平有明显相关性；Fjeldbo等[13]的分析发现治疗前越低的Ktrans、Ve越有可能导致进展期宫颈癌放化疗治疗失败或治疗抵抗。本研究结果显示多数患者治疗后MRI平扫显示肿瘤组织肿块缩小或消失，表现为局部T1WI稍低信号，T2WI均匀或不均匀中等稍高信号，增强扫描呈均匀或不均匀强化，与国内报道[14]类似，但其仅可从形态学上判断肿瘤消退情况。分析DCE-MRI参数发现，治疗末Ktrans、Ve值较治疗前显著升高，且Spearman相关性分析显示治疗前、治疗末Ktrans、Ve值均与肿瘤消退率正相关，提示DCE-MRI定量血流参数可用于评价进展期宫颈癌同步放化疗患者的临床疗效。与国内刘伟峰等[15]的研究结果类似，与之不同的是，本研究治疗前、治疗末Kep未见显著改变，Kep值与肿瘤消退率无明显相关性，但这与黄君文等[16]的观点较为符合，可能与Kep值变化对相关治疗的敏感性较低或入选样本量较少、患者病情进展情况等有关。进一步分析预后，显示72例患者3年无瘤生存率为79.16%，复发率为15.27%。随访期内无瘤生存的患者治疗末Ktrans、Ve值明显高于非无瘤生存者，未复发的患者治疗末Ktrans、Ve值明显高于复发者，提示Ktrans、Ve值与进展期宫颈癌同步放化疗患者的中期预后密切相关，但其对远期预后的预测价值仍待后期随访论证。

总之，通过DCE-MRI检查能够获取评估进展期宫颈癌同步放化疗患者疗效与预后的定量参数，继而有望进一步指导临床治疗、评估治疗效果及预测预后。