右美托咪定对老年患者乳腺癌根治术后谵妄的影响Δ

胡文军，马建新，张 弦，李 倩，王鑫磊，王景华，张旭辉#

(1.中国人民解放军第305医院麻醉科，北京100017； 2.中国人民解放军第305医院干部病房，北京 100017； 3.中国人民解放军第305医院药局，北京 100017)

术后谵妄是一种随时间变化的急性认知功能障碍综合征，一般常出现于术后1～3 d，表现为意识、认知、注意力和知觉方面的障碍。其在老年术后患者中发生率较高，且年龄越大发生率越高。意识障碍一般表现为对环境认识的清晰度降低，并未达到昏迷的程度；注意力障碍以注意力的持久、集中或变换目标能力受损为特征；认知受损主要包含定向、记忆和言语障碍；知觉障碍分为解释错误、幻觉以及错觉[1-2]。导致术后谵妄的危险因素有很多，包括麻醉用药、术前认知功能储备、年龄、手术时间、睡眠障碍和疼痛等[3]。罹患谵妄的患者常在意识模糊的情况下拔掉各类引流管或导管而导致意外发生。谵妄会增加患者住院时间、并发症发生率和病死率，增加患者的住院费用[4]。有些老年患者甚至进展为持续性认知能力降低，更为严重的发展为痴呆。右美托咪定是具有镇痛、改善睡眠及抗交感等作用的新型α2肾上腺能受体激动剂，因其有抑制神经炎症反应的作用，常用来辅助麻醉[5-6]。本研究的目的是探讨围术期应用右美托咪定对老年乳腺癌患者行乳腺癌根治术后谵妄的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2018年9月至2020年3月择期在中国人民解放军第305医院(以下简称“我院”)行乳腺癌根治术的老年女性患者120例。纳入标准：(1)年龄≥65岁且<80岁，女性，民族不限；(2)美国麻醉医师协会(American society of anesthesiolo-gists，ASA)分级为Ⅱ或Ⅲ级；(3)行全身麻醉及术后接受止痛泵镇痛的乳腺癌根治术患者。排除标准：(1)拒绝参加本研究者；(2)既往有中枢神经系统病史者；(3)既往有谵妄、痴呆、昏迷、癫痫、精神分裂症或帕金森病等精神系统病史者；(4)曾行大手术者；(5)有影响精神神经系统功能药物史(抗抑郁药、镇静药及麻醉性镇痛药等)者；(6)严重的视觉、听觉障碍者；(7)患有严重的心、肺、肝及肾疾病者；(8)麻醉前基础心率(HR)<55次/min者；(9)手术中出血量≥200 ml者。采用随机数余数分组法将患者分为对照组和右美托咪定组，每组60例。两组患者一般资料的均衡性较高，具有可比性，见表1。本研究通过我院伦理委员会批准，研究开展前与患者或其授权家属签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较Tab 1 Comparison of general data between two groups

1.2 方法

两组患者均无术前用药。入手术室后行上肢静脉输液，常规监测HR、麻醉深度指标-脑电双频指数(BIS)、脉搏氧饱和度(SPO2)、平均动脉压(MAP)及心电图(ECG)。右美托咪定组患者在麻醉诱导前15 min静脉泵注盐酸右美托咪定注射液[规格：2 ml∶200 μg (按右美托咪定计)]负荷剂量0.5 μg /kg，然后以0.4 μg/(kg·h)的速率静脉泵注至手术结束前30 min。对照组患者则泵注相同速率和相同容量的0.9%氯化钠注射液。麻醉过程：两组患者依次静脉注射舒芬太尼0.3 μg/kg，依托咪脂0.2 mg/kg，罗库溴铵0.6 mg/kg，去氮供氧后插入喉罩进行机械通气控制呼吸，术中持续泵注瑞芬太尼10～12 μg/(kg·h)和丙泊酚20～50 μg/(kg·min)，维持BIS值在40～60。MAP和HR波动幅度不超过基础水平的20%。两组患者手术结束以后均使用静脉自控镇痛泵(patient-controlled intravenous analgesia,PCIA)。PCIA配法为：对照组患者采用枸橼酸舒芬太尼注射液[规格：1 ml∶50 μg(按C22H30N2O2S计)]2.0 μg /kg，右美托咪定组患者采用枸橼酸舒芬太尼注射液(规格同上)2.0 μg/kg+盐酸右美托咪定注射液(规格同上)0.05 μg/(kg·h)；两组患者均采用0.9%氯化钠注射液稀释至100 ml，背景泵注速率为2 ml/h，PCA量为0.5 ml，锁定时间为15 min。

1.3 观察指标

(1)评估并记录手术以后2 h、4 h、6 h、1 d、2 d及3 d的睡眠评分及活动和静息时视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)评分。睡眠评分：睡眠最好为0分，睡眠最差为10分；VAS评分：完全无痛为0分，不能忍受的剧痛为10分。(2)根据美国精神疾病协会的《精神疾病诊断和统计手册-第四版》，谵妄诊断的标准为：①急性起病，病情波动；②注意力不集中或不注意；③意识水平改变；④思维无序。如果患者存在①和②，加上③或④的任意一条，即可诊断谵妄。记录所有患者术后3 d内谵妄发生的情况。重点随访发生谵妄的患者，记录两组患者谵妄的发生率及罹患谵妄患者的谵妄持续时间。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者术中情况各指标水平比较

两组患者手术时间、清醒时间及失血量的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者术中情况各指标水平比较Tab 2 Comparison of various indicators between two groups during the surgery

2.2 两组患者术后不同时间节点静息和活动时VAS评分及睡眠评分比较

术后6 h、1 d、2 d及3 d，右美托咪定组患者的静息和活动时VAS评分、睡眠评分明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3—4。

表3 两组患者术后不同时点静息时和活动时VAS评分比较分)Tab 3 Comparison of VAS score between two groups at resting and active time after surgery scores)

表4 两组患者术后不同时点睡眠评分比较分)Tab 4 Comparison of sleep score between two groups at different time points after surgery scores)

2.3 两组患者在术后3 d内谵妄发生情况比较

右美托咪定组患者发生谵妄6例，发生率为10%，平均持续时间为(0.8±0.3) d。对照组患者发生谵妄18例，发生率为30%，平均持续时间为(2.5±0.6) d。右美托咪定组患者的谵妄发生率较对照组明显降低(χ2=7.500，P=0.006)，谵妄持续时间明显缩短(t=-9.106，P<0.001)，差异均有统计学意义。

2.4 两组患者术后不良反应发生情况比较

与对照组相比，右美托咪定组患者术后低氧血症、心动过缓及低血压等不良反应发生率的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 两组患者术后不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 5 Comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups after surgery [cases(%)]

3 讨论

术后谵妄是由多种因素引起的以意识障碍伴有认知功能改变为基本特征的急性脑综合征，常发生于老年人。谵妄发生的机制尚不十分明了，可能是由于患者的原有疾病或某些易感性因素(炎症、应激、多巴胺过量、胆碱能缺乏及γ-氨基丁酸紊乱等)与突发性或伤害性刺激间相互复杂的作用导致了谵妄[7-8]。术后谵妄的危险因素包括：年龄、急诊手术、麻醉方式、手术时间、抗胆碱药、睡眠-觉醒周期紊乱、麻醉性镇痛药、术后疼痛、镇静药、创伤、急性生理与慢性健康状况评分高、痴呆、既往有谵妄病史、昏迷及多器官功能衰竭等[9]。为了减少引起谵妄的其他混杂因素，本研究所有患者都未使用术前用药，都在全身麻醉下3 h内完成手术，术中HR、血压平稳而且均未发生不良事件。

右美托咪定通过与中枢神经系统的α2受体结合产生镇痛的作用[10]。本研究中，围术期使用右美托咪定在术后不同时点明显降低了患者静息和活动时的VAS评分。右美托咪定还可以通过激动蓝斑核的α2肾上腺能受体亚型，产生持久而稳定的镇静作用[11]。通过比较本研究两组结果发现，右美托咪定组患者较对照组在术后3 d中拥有较好的睡眠质量。

另外有研究结果表明，右美托咪定激活α2肾上腺能受体腺苷环化酶的作用能够改善缺血区脑组织的血液灌注，减少神经元细胞凋亡[12]。进一步的研究结果表明，右美托咪定可以减少白细胞介素(IL)1、IL-6和肿瘤坏死因子α等炎症因子的产生，抑制神经炎症反应，进而能够起到神经保护的作用[13-14]。右美托咪定可能正是通过这些作用来减少术后谵妄的发生。

本研究结果发现，行乳腺癌根治术的老年女性患者围术期使用右美托咪定能够明显降低术后谵妄的发生率及缩短谵妄持续时间。这可能与右美托咪定减少了全身麻醉过程中能够导致谵妄的传统麻醉性镇痛药和镇静药的剂量有关。另外，术后PCIA添加右美托咪定不仅可以通过右美托咪定镇静、抗焦虑的中枢作用来持续缓解患者术后紧张和焦虑，而且可通过右美托咪定作用于外周脊髓α2受体及中枢蓝斑核产生中度镇痛的作用来完善术后镇痛，改善睡眠。有研究结果表明，良好的术后镇痛，尤其消除静息痛可以减少患者术后谵妄。同时，良好的术后镇痛可以改善患者睡眠质量，减少睡眠-觉醒周期紊乱的发生。睡眠-觉醒周期紊乱是导致谵妄发生的重要危险因素[15]。

手术、麻醉会造成患者交感神经系统过度兴奋，分泌应激激素导致患者围术期心率增快、呛咳及躁动等不良反应发生[16-17]。右美托咪定可以抑制血浆儿茶酚胺类物质的释放，降低其在体内的浓度从而减轻上述不良反应。有研究结果证明，不同剂量的右美托咪定对患者围术期的血流动力学会产生不同的影响[18]。本研究所用的剂量可以改善患者静息和活动时VAS评分及睡眠评分，降低患者术后谵妄的发生率，缩短谵妄持续时间，同时不会增加术后心动过缓、低血压和低氧血症等不良反应。

综上所述，对于全身麻醉下行乳腺癌根治术的老年患者，术中使用右美托咪定辅助全身麻醉和术后使用右美托咪定辅助静脉自控镇痛，可以改善术后镇痛效果，提高睡眠质量，降低术后谵妄的发生率，减轻谵妄的严重程度。