甲状腺功能亢进患者发生房颤的危险因素

王丽颖 王新康

甲状腺功能亢进(甲亢)是内分泌系统常见的疾病之一,可发生在任何年龄段,尤以女性多发。房颤是甲亢最常见的心脏并发症,房颤在一般人群中的发生率为0.5% ～9%,而在甲亢患者中达10% ～20%[1]。 目前,国内外对甲亢患者发生房颤的流行病学、发病机制、治疗方法等开展了深入研究,但总体预后尚不明确,对相关危险因素尚未达成共识。 房颤可能增加甲亢患者心力衰竭和脑血管栓塞的风险,甚至危及生命,而明确甲亢伴发房颤的临床危险因素有助于早期干预、早期治疗,具有重要的临床价值。 本文回顾性分析了224 例甲亢患者的临床资料,研究其伴发房颤的预测因素,以期为临床提供参考。

1 对象和方法

1.1 研究对象

从2017 年5 月至2020 年1 月在我院确诊为甲亢的755 例患者中,选取首次发生房颤的112 例作为研究组,从未发生房颤的643 例患者中选取和研究组同期入院、年龄相近、性别相同的112 例患者作为对照组。 研究组的纳入标准:① 确诊甲亢前未发现房颤;②首次经常规心电图或动态心电图检查诊断为房颤;③ 甲亢病程长于房颤;④ 临床资料完整。 研究组的排除标准:① 患瓣膜性心脏病;② 患心肌炎、心肌病;③ 患急性冠脉综合征;④ 有严重的电解质紊乱;⑤既往行心脏外科手术;⑥ 患先天性心脏病;⑦ 有严重心功能不全;⑧ 有严重感染。除了纳入标准①～③不同以外,对照组其余纳入标准及排除标准均与研究组相同。

1.2 相关指标及方法

收集两组患者的临床资料,包括性别、年龄、甲状腺功能指标、胆固醇、三酰甘油、高血压史、糖尿病史、左右房(室)内径、左室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)、吸烟史、P 波最大时限(the maximum P-wave duration,Pmax)、P 波离散度(P-wave dispersion,PWD),其中甲状腺功能指标包括FT3、FT4、TSH、TPOAB、TGAB、TRAB。 应用全自动免疫发光分析仪Cobsa-E601(上海罗氏有限公司生产)并采用酶免疫化学发光法,检测患者首次诊断为甲亢时的甲状腺功能指标。

患者取平卧位,采用麦迪克斯MECG-200 型心电图机描记12 导联心电图,取基线平稳、图形清晰的心动周期作为测量点。 在不了解患者分组的情况下,由同一名医师用分规进行手工测量。 在12 导联同步心电图中测量P 波的起点和终点间的时限;将最大值定义为Pmax、最小值定义为P 波最小时限(the minimum P-wave duration,Pmin),两者之差定义为PWD;取3 次测量值的平均值为最终结果。

采用BI 9800 动态心电图仪(深圳市博英医疗仪器科技有限公司生产)记录24 h 动态心电图。 采用GE Vivid E9 型超声心动图仪器测量左右房(室)内径和LVEF。 患者取平卧位,探头频率2.5 MHz,取胸骨旁左室长轴及心尖四腔切面,采用标准M型、二维超声测算出左右房收缩末期内径、左右室舒张末期内径和LVEF。

1.3 诊断标准

甲亢的诊断标准[2]如下:血清中 FT3、FT4 升高,TSH 降低。 房颤的诊断标准参考2020 年欧洲心脏病学会(ESC)房颤诊断管理指南[3],即常规心电图或动态心电图表现为P 波消失,代之以不规则的房颤波;RR 间期绝对不规则(当房室传导存在时)。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 软件进行统计学处理,根据以下公式估计样本量:N=Z2×[P×(1 -P)]/E2,其中N为样本量;Z为统计量,当置信度为95%时,Z=1.96,当置信度为90%时,Z=1.64;E为误差值;P为概率值。 本研究中选择Z=1.96,E=10%,P=0.5,N=96。 在符合正态性分布的前提下,计量资料采用±s表示,两组比较采用t检验。 非正态分布时,计量资料以中位数表示,组间比较采用秩和检验。 计数资料用例数(%)表示,两组比较采用χ2检验,多因素分析采用 Logistic 回归分析。 以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料的比较

两组均为男 52 例、女 60 例,且年龄、FT4、TPOAB、TGAB、TRAB、胆固醇、三酰甘油、糖尿病史、吸烟史、左右室内径、LVEF 比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。 两组 FT3、TSH、高血压史、左(右)房内径、Pmax、PWD 比较,差异有统计学意义(P＜0.05)。 见表1。

2.2 逐步Logistic 回归分析

在研究组和对照组中,以是否发生房颤为因变量,以 FT3、TSH、高血压史、左(右)房内径、Pmax、PWD 为自变量,行逐步Logistic 回归分析。 结果显示,TSH、高血压史、左房内径、PWD 4 个指标为房颤的独立危险因素(P均＜0.05)。 见表2。

表1 两组临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical data between two groups

表2 甲亢患者发生房颤危险因素的Logistic 回归分析Tab.2 Logistic regression analysis of risk factors for atrial fibrillation in patients with hyperthyroidism

3 讨论

房颤是一种快速性室上性心律失常,是除早搏外最常见的心律失常。 它是由房室激活不同步而导致房室机械功能恶化,发病率随年龄的增长而升高[4]。 甲亢患者多伴发心律失常,以房颤最常见。当甲亢患者伴发房颤时,容易增加心力衰竭和脑卒中的风险,降低患者生存质量,影响预后。 对甲亢伴发房颤患者采取药物或介入治疗前,针对病因积极控制甲亢已成为临床共识[5]。

甲亢并发房颤的发生机制是多因素的,包括肺静脉和心房的电生理变化、心房肌电延迟以及交感神经平衡改变等。 甲状腺激素对心肌细胞的效应通过两种途径发挥:基因组和非基因组(以基因组途径为主)。 在基因组途径下,T3 与靶基因启动子片段中的甲状腺反应元件结合,激活基因表达,通过信使RNA 编码具有不同组织特异性反应的蛋白质。 通过这种机制,心脏蛋白的合成受到刺激,导致心肌肥大和功能障碍。 非基因组途径影响心肌细胞膜和细胞器的变化,可能导致心脏和平滑肌细胞内信号传导途径发生改变[6]。 一般认为,动作电位持续时间和有效不应期的缩短在电生理异常中起关键作用[7]。

本研究通过收集224 例甲亢患者的临床资料,根据有无发生房颤分别分为研究组和对照组,结果发现两组在 FT3、TSH、高血压史、左(右)房内径、Pmax、PWD 间的差异有统计学意义;再通过多因素Logistic 回归分析,发现TSH、高血压史、左房内径、PWD 是甲亢发生房颤的独立危险因素。

TSH 的功能是控制和调节甲状腺的活动。 甲亢发生时,由于甲状腺激素分泌增多,反馈性抑制TSH 的分泌,血清中TSH 水平降低。 甲状腺激素分泌异常时,TSH 较其他甲状腺功能指标敏感性更高,且较FT3、FT4 特异性更高。 本研究中单因素分析结果表明,TSH、FT3 在两组间的差异有统计学意义;多因素分析结果表明,TSH 是甲亢患者发生房颤的独立危险因素。 TSH 水平越低,升高的甲状腺激素越容易对心脏产生不良影响;而较高的甲状腺激素水平将通过改变心脏的β1 肾上腺素能受体和M2 毒蕈碱受体,导致交感神经功能增强,引起心动过速并缩短心房不应期,进而诱发房性心律失常[8]。

Heeringa 等[9]在一项基于人群的研究中发现,老年患者中血清TSH 正常范围四分位数最低者发生房颤的风险是四分位数最高者的2 倍。 Chaker等[10]通过一项纵向前瞻性队列研究,试图揭示正常甲状腺功能变异与房颤之间的联系,结果表明,在甲状腺功能正常范围内,FT4 水平较高(65 岁以下人群中当FT4 水平从1%升至9%、65 岁以上人群中当FT4 水平从6%升至12%)时发生房颤的风险增加。

左房内径和PWD 均为甲亢患者发生房颤的独立危险因素。 PWD 由 Dilaveris 等[11]1998 年首次提出,是指在12 导联同步心电图记录中,不同导联Pmax和 Pmin之间的差值。 健康人的 PWD 为 8 ～40 ms,与年龄、性别、心率无明显相关性;PWD ≥40 ms 提示心房存在电学和解剖学重构,心房内存在不均一性电活动,是房性心律失常,特别是房颤的重要预测指标。 PWD 延长意味着Pmax延长,表明存在房内(间)传导延缓或心房肥大,是引起房颤的重要电生理基础。 左房内径与PWD 呈正相关关系:左房增大时,PWD 也增大,其原因可能是左房内径增大后,心房压力升高、心房肌细胞受牵拉,心房内电活动的非均质性程度加重,造成不同部位心房除(复)极速度的差异增大。 心房不同部位电活动的时(空)间向量均有显著差异,造成PWD 增大[12]。PWD 不仅是预测(阵发性)房颤的可靠指标,而且与导管或混合消融术后的房颤复发有关[13]。

高血压是房颤最重要的病因和危险因素之一,高血压患者的心房肌壁薄、张力差,因此在各种病理因素和机械力的影响下容易发生几何构型的变化。 原发性高血压患者的心房扩张和纤维化加重,可导致弥漫性心房电活动和传导速度放缓,进而增加心房电活动的异质性,造成心房不同部位的房性自律性增强、兴奋性差异增大,最终引发房颤。 通过采取积极的降压治疗,可降低新发房颤的发病率[14]。 高血压也是房颤患者射频消融术后复发的独立危险因素——无论是早期复发还是晚期复发[15-16]。

本研究为单中心回顾性研究,存在一定的局限性:①样本量较小,可能影响整体数据分析;② 将性别、年龄作为两组匹配因素,未参与危险因素分析;③未考虑甲亢的病程和治疗方法可能对结果造成的影响;④未对高血压史进一步开展混杂因素研究(高血压的病程、血压控制情况均可能影响房颤的发生)。

综上所述,当甲亢患者伴低水平TSH、有高血压史、左房肥大、PWD 增大时,应高度警惕房颤的发生。 针对这类甲亢患者,建议及时进行干预治疗,以减少远期并发症。