骨转移性前列腺癌患者的生存分析和列线图的建立①

杨 帆，潘 敏，胡 嘏，胡游游，聂 瑾，李 娟，周雁荣

（华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科，武汉430030）

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是全球第二大常见恶性肿瘤，也是导致男性死亡的第五大癌症相关原因。2018年，前列腺癌新诊断病例近130万，死亡病例约35.9万人[1]。PCa往往在初次诊断时就已发生转移，其中骨转移是PCa最常见的部位，约占初诊病例的14%[2]。发生骨转移的PCa患者5年生存率明显低于无骨转移的患者(3%vs 56%)[3]。从疾病发展进程上来看，患者对于雄激素剥夺治疗(Androgen deprivation therapy，ADT)初始大多有效，但随着疾病进一步进展，多数将转变为转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistantprostatecancer，mCRPC)，而mCRPC是PCa的主要死亡原因[4]。

90%以上的骨转移性PCa患者前列腺特异性抗原(Prostate specific antigen，PSA)值＞20 ng/mL，这意味着几乎所有患者在发生骨转移时都进入了D"Amico高危期[5]。骨转移性PCa的独立预后因素仍存在争议，不同的研究得出的OS存在明显的差异[6-7]。根据各变量回归系数推导出的方程，可以将多种预后因素综合起来，从而更好地预测其生存。但这样的预测结果往往不够直观，往往影响了研究结果的应用和推广。列线图将复杂的回归方程转变为了可视化的图形，使预测模型的结果更具有可读性，方便对患者进行早期评估。列线图这种直观便于理解的特点，使它在医学研究和临床实践中得到了越来越多的关注和应用[8]。本研究旨在分析骨转移性PCa患者的临床生存预测因素，并建立列线图，为治疗决策提供数据支持。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究回顾性分析了2000年1月—2014年12月在华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科PCa患者的病例资料。纳入标准：(1)首次经直肠活检或经尿道前列腺标本切除的组织学检查确诊为PCa；（2）基于同位素全身骨扫描发现骨转移。排除标准：（1）随访时间＜12个月且患者没有死亡；（2）数据不完整；（3）排除骨转移外发现其他部位转移病灶的患者。

1.2 治疗方法 所有患者均接受了药物或手术去势（ADT）干预。手术去势（睾丸切除术）或药物去势的选择取决于患者的偏好。药物去势患者使用促黄体激素释放激素（luteinizing hormone releasing hormone，LHRH）激动剂（或联合抗雄激素）治疗。如果选择间歇性去势，患者每月复查血清PSA，待血清PSA≤0.2 ng/mL后停止用药，同时根据患者每月的复查情况决定患者是否需要继续用药治疗。如果患者的血清PSA值＞4 ng/mL，则继续药物治疗。患者发生去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)后，将接受双膦酸盐治疗或细胞毒性化疗。

1.3 评价方法 临床分期采用美国癌症协会癌症分期手册TNM临床分期（2010年第7版），基于直肠指诊或放射学检查结果判断临床T分期。病理分级基于2005年国际泌尿病理学会Gleason分级系统(Gleasongradingsysten，GS)。OS指从ADT启动到因任何原因死亡的持续时间。

1.4 统计学分析 使用SPSS23.0和R软件对变量进行统计分析。Kaplan Meier曲线用于预测各参数（患者初诊年龄、临床T期、初始血清PSA水平和骨转移病灶数量）的OS时间。采用Cox回归分析进行单因素和多因素分析，单因素分析中P＜0.25的危险因素均进入多因素回归分析。采用Log-rank检验比较不同等级变量间的OS差异。对最终进入多因素回归模型且有统计学意义的变量，使用R软件建立一个预测列线图。模型评价采用分辨度和符合度两种指标。前者采用C-指数表示，C-指数类似于受试者工作特征（receiver operating curve，ROC）曲线下面积，数值越接近1代表该模型的分辨度越好。后者采用对预测风险和实际风险进行比较的校准图表示，预测风险越接近于实际风险则模型的符合度越好。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1患者的一般情况 共有392例患者符合入排标准。平均年龄为（68.3±8.64）岁。共有219例患者(59%)有4个以上的骨转移病灶。大多数患者(250例，63.8%)接受了连续ADT治疗。其中170例使用LHRH激动剂，80例患者进行了睾丸切除术。平均随访时间为29个月，251例患者(64%)在随访期间死亡。中位OS为40.3个月(95%CI:32.2-48.5)，1年、3年和5年生存率分别为84.1%、56.8%和22.4%。见表1。

2.2预测OS的单因素和多因素Cox回归分析 单因素分析显示，临床T期、GS、初始PSA和骨转移病灶数量是OS的影响因素。经多变量Cox回归分析，这些预测因子仍然是OS的独立因素。见表2。几种预测因子中OS的Kaplan Meier曲线如图1所示。

表1 患者的一般情况

表2预测OS的单因素和多因素Cox回归分析

图1骨转移病灶数量等因子生存时间的Kaplan Meier曲线

2.3 列线图的建立 预测列线图包含了4个在多变量分析中具有统计学意义的参数。通过该列线图可以计算1年、3年和5年OS概率的预测。每一个变量对应的线段上都标注了刻度，该刻度所对应的最上方的分数标尺上的刻度表示该变量对应的得分，所有变量取值后对应的单项分数加起来即获得总分。该总分对应的下方的风险值即为预测事件的发生概率。例如患者的临床T分期为T3期，初始PSA为100 ng/mL，GS评分为8分，骨转移病灶为15个，则该患者对应的总分数为0+42.0+42.0+31.3=111.3，该总分对应的风险值为1.7，1年生存率约为96%，3年生存率约为54%，5年存活率约为39%。见图2。

2.4 列线图的验证 5年、3年和1年的OS的预测能力分辨度指标C指数分别为0.73[95%CI:(0.682-0.768)]、0.71[95%CI:（0.664-0.721)]和0.66[95%CI:(0.654-0.666)]。符合度方面采用校准图表示，图3显示了列线图概预测OS概率和实际概率之间的校准图，可以观察到实际概率和预测概率具有较好的一致性，但在对1年生存率的预测方面，可能低估了生存率较高的患者，而高估了生存率较低的患者。

图2骨转移性前列腺癌患者OS预测的列线图

图3 列线图预测患者生存率的校准图

3 讨论

本研究分析的392例骨转移性PCa患者的中位OS为40.3个月。近40%的患者接受间歇性ADT治疗。有证据表明，间歇ADT与连续ADT在生存率上没有差异[9]。一项包含多个回顾性和前瞻性试验的荟萃分析[10]显示，在生存率方面，间歇性ADT并不逊于持续治疗。一项对3期临床试验的数据的二次分析研究[11]也显示，转移性PCa患者采用间歇ADT可产生与连续ADT相似的治疗效果。

肿瘤病理分级最重要的临床价值在于对肿瘤的生物学特征以及治疗预后的预测作用。GS经大量的病例研究，已成为前列腺癌诊断和预后重要的一项独立指标，不但与肿瘤浸润范围、淋巴结及远处转移等分期指标密切相关，且对治疗后(激素治疗或手术治疗)的效果有一定的预测作用[12]。本研究中GS评分为8～10分的患者HR高于GS≤6分的患者。但Teoh等[6]发现激素治疗后骨转移性PCa的GS和疾病进展和OS之间没有相关性。Hussain等[13]研究表明，GS是ADT 7个月后转移性PCa患者死亡风险的独立预测因子，GS＞8分的患者死亡风险是GS≤8分患者的1.5倍(HR 1.58，95%CI 1.34-1.97，P=0.01)。也有研究发现，GS是转移性影响CRPC生存的独立因素[14]。

骨转移病灶的数量在一定程度上反映了肿瘤的恶性程度、机体对抗肿瘤转移的整体能力，所以对预后有一定的预测价值[7]。转移灶数量≤4个的患者的生存时间比＞4个的患者生存时间更长(中位OS54个月vs29.1个月)。这一结果与之前几项研究[6，15-16]结果一致。Yasuhide等[16]依据转移灶的数目或范围作半定量分级系统来分析骨转移程度与生存的关系，发现骨转移病灶的数量和范围可以预测PCa患者的生存时间。Teoh等[6]通过将PCa骨转移阳性区域与骨扫描的总面积比值计算阳性区域，发现骨扫描阳性面积百分比是生存时间的一个预后因素。Soloway等[15]按照Soloway法将骨转移程度分为0～3级，发现骨转移程度越高的患者生存时间越短。

PSA作为前列腺特异标记物，在PCa的临床诊断、疗效和预后评价方面得到广泛应用。本研究显示初始PSA升高预示OS不良预后。但Yasuhide等[16]采用与本研究同样的统计方法，发现了PSA水平低的患者预后反而越好。这可能是因为尽管肿瘤进展导致基底膜的破坏有可能使更多的PSA释放入血，但前列腺组织本身表达PSA水平降低抵消了前者的作用，使得从总体上看，血清PSA水平仍然较低。而这种血清PSA水平偏低的情况，显然不能认为与预后良好有关。相反的，更可能是一种预后不良的信号。这与传统的经验相背，值得引起重视[17]。

本列线图包含了多变量分析中与OS有显著相关性的4个参数，这些参数都是经典的诊断和预测PCa结局的指标[18]。Yasuhide等[16]研发了专门针对PCa骨转移患者生存时间的列线图，纳入了初始PSA、临床T分期、GS、骨骼扫描结果和年龄共5个参数。本研究在单因素分析中年龄因素没有统计学意义，故没有纳入这一参数。

既往关于癌症生存时间的预测模型多较为复杂，不利于临床的应用和推广。本研究建立的列线图是一个可视化的多变量预后模型，该模型集成了许多预后因素，可用于评估转移性PCa患者在某一特定时间的生存概率，具有直观、便捷的特点。

本研究存在一些局限性。首先，由于数据库的限制，本研究没有分析体能状况(performance status，PS)评分、血清白蛋白水平和碱性磷酸酶[19]等几个可能与癌症OS相关的参数。再次，本研究结果尚需进行外部验证，特别是来自不同中心的验证，以了解该列线图的准确性和广泛适用性。