2型糖尿病患者血糖控制前后肿瘤标志物变化及其影响因素

王莉华,王 怡,彭 超,冉东川,何 艳

(重庆大学附属三峡医院/重庆三峡中心医院 内分泌代谢科,重庆,404000)

2019年国际糖尿病联盟(IDF)发布第9版全球糖尿病地图，数据显示全球成人(20～79岁)的糖尿病患病率约为9.3%[1]。在中国，糖尿病的病死率也呈逐渐上升趋势，研究[2]显示，与2010年相比，2017年糖尿病总标化死亡率上升，年均增长率为2.8%。癌症是全球第2大死亡原因,2018年约有897万人死于癌症，且癌症很可能在2060年成为全球首位死亡原因(预估死亡患者达1 863万例)[3]。相关研究[4-5]表明，糖尿病已成为几种肿瘤发生发展的风险因素。目前，临床常采用肿瘤标志物对肿瘤进行筛查、诊断、疗效观察、复发监测以及预后评价。本研究观察了2型糖尿病患者血糖控制前后的肿瘤标志物甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖类相关抗原15-3(CA15-3)、糖类相关抗原19-9(CA19-9)、糖类相关抗原72-4(CA72-4)的动态变化及其影响因素，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

随机选取2019年3—9月重庆大学附属三峡医院内分泌科收治的高血糖状态的2型糖尿病患者(包括新诊断患者和既往确诊但血糖控制不佳患者)540例纳入糖尿病组，排除经影像学检查发现恶性肿瘤者以及入院时存在严重伴发疾病(如重症感染、严重代谢紊乱、外伤等)者。另选取同期在本院健康管理中心接受健康体检的年龄匹配人员300例纳入健康组。2组性别、年龄、体质量指数(BMI)、吸烟史、饮酒史比较，差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 2组一般资料比较

1.2 研究方法

糖尿病组患者入院后均于次日清晨空腹抽静脉血，检测血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)水平和血清白蛋白(ALB)、肌酐(Cr)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、AFP、CEA、CA15-3、CA19-9、CA72-4水平。健康组受试者均于体检日清晨空腹抽静脉血，检测血清AFP、CEA、CA15-3、CA19-9和CA72-4水平。比较2组血清肿瘤标志物水平。

根据糖尿病患者不同年龄、HbA1c水平分别进行亚组分析(年龄亚组分为<45岁组、45～65岁组、>65岁组，HbA1c水平亚组分为HbA1c 7.0%～<9.5%组和HbA1c≥9.5%组)，比较不同亚组糖尿病患者的血清肿瘤标志物水平。糖尿病组患者均接受药物和/或胰岛素治疗，使血糖控制达标(空腹血糖为4.4～7.0 mmol/L,非空腹血糖<10 mmol/L,HbA1c<7.0%)。入院时肿瘤标志物水平升高的糖尿病患者，需在血糖控制后1个月复查，观察肿瘤标志物水平的动态变化。

1.3 统计学分析

采用SPSS 25.0统计学软件分析数据，AFP、CEA、CA15-3、CA19-9、CA72-4为非正态分布计量资料，采用中位数(M)及百分位数(P2.5～P97.5)表述，组间比较采用Mann-Whitney U检验。血糖与肿瘤标志物的相关性分析使用Spearman秩相关分析。对可能影响肿瘤标志物水平的其他因素如年龄、糖尿病病程、吸烟、饮酒、BMI、ALB、Cr、TG、LDL-C等进行多元Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 糖尿病组与健康组肿瘤标志物水平比较

糖尿病组血清CEA、CA19-9水平高于健康组，差异有统计学意义(P<0.05)。2组血清AFP、CA15-3、CA72-4水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 糖尿病组与健康组血清肿瘤标志物水平比较[M(P2.5～P97.5)]

2.2 不同亚组糖尿病患者肿瘤标志物水平比较

>65岁组、45～65岁组患者CEA、CA19-9水平均高于<45岁组患者，且>65岁组患者CEA、CA19-9水平高于45～65岁组患者，差异有统计学意义(P<0.05),见表3。HbA1c≥9.5%组患者CEA、CA19-9水平高于HbA1c 7.0%～<9.5%组，差异有统计学意义(P<0.05),但2组AFP、CA15-3、CA72-4水平比较，差异无统计学意义(P>0.05),见表4。

表3 不同年龄亚组糖尿病患者血清肿瘤标志物水平比较 [M(P2.5～P97.5)]

2.3 糖尿病组患者血糖控制前后血清肿瘤标志物水平比较

糖尿病组患者血糖控制达标出院1个月后门诊随访，复查血清肿瘤标志物水平，结果显示，控制后CEA、CA19-9水平低于控制前(入院时)，差异有统计学意义(P<0.05),但控制前后CA72-4、CA15-3及AFP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05),见表5。

表4 不同HbA1c水平亚组糖尿病患者肿瘤标志物水平比较[M(P2.5～P97.5)]

表5 血糖控制前后肿瘤标志物水平比较[M(P2.5～P97.5)]

2.4 血清肿瘤标志物水平的常见影响因素分析

将血清肿瘤标志物作为因变量，其他可能的影响因素作为自变量，进行多元Logistic回归分析。结果显示，年龄大、糖尿病病程长、吸烟及饮酒均是CEA、CA19-9水平升高的危险因素(P<0.05或P<0.01)，饮酒是AFP水平升高的危险因素(P<0.01),而BMI、ALB、Cr、TG、LDL-C与肿瘤标志物水平均无相关性(P>0.05),见表6。

3 讨 论

2010年，美国糖尿病协会的一份共识报告[6]指出了糖尿病和癌症之间的联系。荟萃分析[7-9]显示，与健康人群比较，糖尿病患者发生胰腺癌、肝癌和子宫内膜癌的相对风险最高(约为2倍或更高)，发生结肠癌、直肠癌、乳腺癌和膀胱癌的相对风险中等(1.2～1.5倍)，令人意外的是，糖尿病似乎可以减少前列腺癌的发生。国内临床研究[10]也显示，糖尿病患者发生恶性肿瘤的概率高于健康人群。因此，临床极有必要对糖尿病患者进行肿瘤风险筛查。

表6 血清肿瘤标志物影响因素的Logistic回归分析结果

本研究结果显示，糖尿病组血清CEA、CA19-9水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05),随着血糖水平的升高,CEA、CA19-9水平亦升高，与相关研究[11]结论相符。CEA是一种糖蛋白(分子量180 kDa),参与细胞间黏附过程[12]。作为一种公认的肿瘤标志物，血清CEA已被广泛应用于癌症(特别是结肠癌和胰腺癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌等)的筛查中[13]。越来越多的证据表明，血清CEA水平在非恶性疾病患者人群(如老人、吸烟者、慢性肾脏病和慢性肝脏病患者)中表达上调[14]。相关研究[15]也表明，血清CEA水平与心血管代谢性疾病(如2型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化)有关。相关研究[16]认为，大多数癌细胞(特别是大肠癌细胞)可表达胰岛素受体和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)受体。这些受体与配体结合后，可启动多种信号通路，从而刺激多种癌症发生发展，包括增殖、侵袭和转移。此外，高血糖可促使IGF-1加剧血管平滑肌细胞的增殖和迁移，从而导致肿瘤中血管生长异常[17]。CA19-9通过胰腺外分泌表达，可作为筛查胰腺外分泌损伤的敏感指标,2型糖尿病患者 CA19-9水平升高的机制尚不明确。研究[18]表明，2型糖尿病患者的胰岛组织学改变与胰腺外分泌的炎症过程有关。因此，高血糖毒性导致胰岛炎症，引起胰岛细胞破坏，可能是导致CA19-9水平升高的原因。本研究还显示，糖尿病组患者血糖控制达标1个月后门诊随访复查结果显示,CEA、CA19-9水平均低于入院时(控制前)，差异有统计学意义(P<0.05)。分析原因，血糖达标后，高糖对胰岛细胞的慢性刺激减少，损伤的胰岛细胞得到修复，因此异常分泌的糖蛋白也随之减少，但具体的分子机制还需进一步探讨。

本研究对可能影响血清肿瘤标志物水平的其他混杂因素如年龄、糖尿病病程、吸烟、饮酒、BMI、ALB、Cr、TG、LDL-C等进行了多元Logistic回归分析，结果显示，年龄大、糖尿病病程长、吸烟及饮酒均是血清CEA、CA19-9水平升高的危险因素，饮酒则是血清AFP水平升高的危险因素。本研究中，患者年龄越大，血清CEA水平升高幅度越大，与既往研究[19]结论一致。由此提示，随着年龄增长，器官功能逐渐衰退，代谢能力逐渐降低，罹患肿瘤的风险越来越高。

综上所述，高血糖可引起血清CEA、CA19-9水平升高，但血糖控制稳定后CEA、CA19-9水平可很快回落。临床诊疗过程中，医师需对患者血清肿瘤标志物水平升高现象进行综合判断，尽量减少不必要的检查，避免加重患者的思想负担及经济负担。但本研究为单中心回顾性研究，样本量较小，且缺乏患者长期随访资料，肿瘤标志物水平正常者仍不能完全排除极早期肿瘤的可能。因此，临床医师除应积极治疗患者原发疾病外，还应对患者进行长期有效的随访观察，以避免漏诊情况的发生。