金催化丙炔酸盐与3,5-二甲基异恶唑[4+1]环化反应的理论研究*

孙佳颖， 郁章玉②， 刘 涛②

(①曲阜师范大学化学与化工学院，273165；②济宁学院化学与化工系，273155，山东省曲阜市)

异恶唑是一种重要的五元芳族杂环化合物，具有生物活性和药理特性，被广泛用来止痛、抗炎和抗菌[1-3].异恶唑类化合物除了具有芳族体系的典型特性外，还具有弱的N—O键，在某些反应条件，特别是在还原或碱性条件下，N—O键容易发生断裂[4]，从而生成双官能化的化合物，比如1,3-二羰基、烯氨基酮、γ-氨基醇、α,β-不饱和肟、β-羟基腈和β-羟基酮化合物等.异恶唑可以对金活化的炔烃进行亲核攻击,进一步实现炔烃和含有N—O键的底物的环化反应，成为构建高功能含氮氧杂环的有效途径，引起了科学家广泛的研究兴趣[5-10].

Liu等人研究了一系列包括炔酰胺/丙酸盐和异恶唑衍生物的环化反应[11].如图1a所示，丙炔酸盐R1与3,5-二甲基异恶唑R2会发生环化反应生成产物2,4-二羰基吡咯.反应中3,5-二甲基异恶唑会进攻丙炔酸盐不同位点的碳原子，C1原子或C2原子，从而得到不同的产物(如图1b所示)，但该选择性产生的本质原因Liu等人并没有探讨.本文中，我们将通过理论计算，详细研究该反应机理，并揭示选择性产生的根源.

图1 金催化丙炔酸盐与3,5-二甲基异恶唑的环化反应

1 计算方法

所有结构都是在气相中在B3LYP[12-13]/BSI水平上进行优化的，其中BSI表示Au原子采用LanL2DZ[14-15]基组，其它原子采用6-31G(d,p)基组.频率也是在同一水平上进行计算的.如有必要，采用内禀反应坐标(IRC)[16]计算以确定过渡态前后所连的中间体.文中的计算使用的是高斯09软件[17].为了模拟溶剂效应，在气相优化构型基础上进一步采用SMD[18-19]溶剂化模型在二氯乙烷溶剂中进行了单点计算.计算水平是M06/BSII[20]，其中Au原子采用SDD[21]基组，其它原子采用6-311++G(d,p)基组.在所有的势能面中给出的能量是相对吉布斯自由能，单位是kcal/mol.

2 结果与讨论

2.1 N原子进攻C1原子的过程

3,5-二甲基异恶唑中的N原子可以分别进攻丙炔酸盐的两个不同位点的碳原子(C1和C2)，其中N进攻C1原子的势能面如图2和图3所示.金催化剂首先与R1中的炔烃部分配位，形成中间体im1，同时释放了9.4 kcal/mol的能量.接着，R2中的N原子进攻im1中的C1原子，克服了13.4 kcal/mol的能垒，形成了一个比im1更加稳定的中间体im3.在im3的结构中，N—C键成键，炔烃结构被破坏，碳碳三键变为碳碳双键，中间体im3的相对能量降至17.5 kcal/mol.在接下来的开环过程中，R2中的N—O键断裂，五元环开环，经过过渡态ts2生成了中间体im3，此过程需要能垒17.2 kcal/mol.

图2 3,5-二甲基异恶唑中的N原子进攻丙炔酸盐下C1原子以及N—O开环步骤的势能面(相对自由能单位是kcal/mol)

图3 C-O闭环步骤和R2再次加入过程的势能面(相对自由能单位是kcal/mol)

如图3所示，im3中的O原子进攻C2原子，O—C键成键，越过0.5 kcal的能垒形成了更加稳定的七元环中间体im4.随着另一分子R2的加入，会发生扩环反应形成中间体im5，但此过程的能垒太高(57.6 kcal/mol)，表明这条路径是走不通的.

2.2 N原子进攻C2原子的过程

在否定了N原子进攻C1原子的这种可能性后，我们接着研究了N原子进攻C2原子的情况，其机理如图4至图7所示.金催化剂首先与R1配位生成im1，接着R2中的N原子进攻im1中炔烃的C2原子形成一个更稳定的中间体im6，其相对能量降至-15.4 kcal/mol.该过程克服了27.2 kcal/mol的能垒(ts5相对应im2)，炔烃的碳碳三键结构被破坏变成了碳碳双键结构，而且金催化剂转移到苯基一端的C1原子上.在接下来的五元环开环过程中，通过跨越13.1 kcal/mol的能垒，N—O键断裂生成了中间体im7.

图4 3,5-二甲基异恶唑中的N原子进攻丙炔酸盐下C2原子以及N—O开环步骤的势能面(相对自由能单位是kcal/mol)

图5 环闭合步骤的势能面(相对自由能单位是kcal/mol)

如图5所示，O原子经过与N原子的断键过程之后，会进攻C1原子，通过过渡态ts7，形成了一个七元环中间体im8，这一步仅需要3.2 kcal/mol的能量.之后，与碳碳键配位的金催化剂会与N原子配位，形成一个更稳定的共轭中间体im9，同时释放了16.3 kcal/mol的能量.

如图6所示，im9会通过克服29.8 kcal/mol的能垒，发生缩环反应生成稳定的五元环中间体im10.随后，—COPh基团经过过渡态ts9发生第一次迁移过程，生成中间体im11.接着，如图7所示，—COPh基团再次发生迁移，经过过渡态ts10,越过16.1 kcal/mol的能垒，形成比im11更加稳定的中间体im12.接下来，在水分子协助下，H原子从C原子转移到N原子上，此过程需要能垒22.6 kcal/mol.最后，产物P生成的同时，金催化剂再生，其相对能量降至-67.0 kcal/mol.

图6 缩环和—COPh基团迁移步骤的势能面(相对自由能单位是kcal/mol)

图7 —COPh基团再次迁移和水协助H转移步骤的势能面(相对自由能单位是kcal/mol)

综合图2到图7，不难看出，整个反应的决速步是七元环缩环为五元环的步骤，总能垒29.8 kcal/mol.决定选择性的步骤是形成七元环中间体之后的扩环或缩环步骤.由于O原子的电负性比N原子大，更富电子，亲核进攻C原子相对容易，所以缩环过渡态ts8明显低于扩环过渡态ts4，导致P为该反应的产物，与实验现象一致.

3 结 论

本文中，我们用DFT方法研究了金催化的丙炔酸盐与3,5-二甲基异恶唑的环化反应机理.我们详细探讨了该反应的机理，主要包括以下步骤：3,5-二甲基异恶唑的开环、七元环中间体的形成、七元环缩环为五元环以及氢转移.其中，七元环缩环为五元环是反应的决速步.该反应的区域选择性起源于O原子和N原子的电负性的差异，因为O原子的电负性比N原子大，所以O更易于发生亲核进攻.