粒细胞集落刺激因子对自发性细菌性腹膜炎抗菌疗效及预后的影响*

朱龙川，熊墨龙*，吴蔚，付苏红，周炜（.南昌市第九医院肝病科，江西 南昌000；.江西省儿童医院消化科，江西 南昌0006；.南昌市第九医院信息科，江西 南昌000）

自发性细菌性腹膜炎(SBP)是肝硬化的常见严重感染并发症，死亡率可高达17.8%～40.2%［1，2］。目前有关SBP治疗的研究主要集中在抗菌素的运用上，从免疫调节层面治疗SBP的相关研究甚少。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)可提升白细胞的数量与功能，理论上有助于抗菌治疗。鉴于上述情况，本研究旨在初探G-CSF对SBP抗菌疗效及预后的影响。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性收集2013年1月~2020年4月南昌市第九医院收治住院的肝硬化并SBP的患者资料。依据是否使用G-CSF而分为G-CSF联合抗菌素组与单用抗菌素组。G-CSF联合抗菌素组患者在启动经验性抗菌治疗同时，需接受G-CSF（特尔津，厦门特宝）200μg皮下注射、每天1次处理（至少连用2天），而单用抗菌素组仅接受经验性抗菌治疗，其他基础治疗两组均不作限制。

1.2 纳入与排除标准（1）纳入标准：①肝硬化的诊断基于影像学证据结合临床表现综合判断［3］；②SBP的诊断符合腹水多形核细胞(PMN)计数≥0.25×109/L且排除腹腔继发性感染［4，5］，上述条件需同时满足。（2）排除标准：①具有腹腔以外部位感染者；②合并艾滋病；③使用G-CSF以外的免疫抑制或增强剂者；④合并心肺肾脑严重基础病者，上述条件满足任一条则排除。

1.3 数据采集查阅电子病历，收集患者的基线数据，包括姓名、性别、年龄、病因、SBP获得场所、经验性初治的抗菌素种类等以及抗菌治疗前的血常规、凝血功能、肝肾功能、腹水常规、腹水培养、肝硬化相关并发症及腹水量等。收集的其他数据包括抗菌素治疗2天后的腹水常规，抗菌治疗后30天内生存情况。

1.4 比较指标与定义主要比较指标为治疗有效率，有效定义为抗菌素治疗2天后复查腹水PMN计数较基线下降≥25%［4］，反之则无效。次要比较指标为30天内死亡率，死亡包括因病危放弃治疗而自动出院者。Child-Pugh评分［6］与终末期肝病模型(MELD)评分［7］参照文献计算。SBP获得场所分为院内与社区获得，入院48小时后发生者定义为院内获得，反之则为社区获得。

1.5 统计学处理采用SPSS 26.0及R 3.5.0统计学软件进行处理。计量资料采用 或M(P25~P75)表示，组间比较采用t检验或秩和检验；计数资料采用例（百分率）表示，组间比较采用χ2检验。病例的倾向性评分匹配中，以是否使用G-CSF作为应变量，患者性别、年龄、Child-Pugh评分、MELD评分、SBP获得场所、血白细胞计数、腹水PMN计数及经验性初治的抗菌素种类共8项基线指标作为自变量，采用1:2最近邻匹配法对两组患者进行匹配，卡钳值设为0.2。P＜0.05示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 匹配前两组基线情况比较共收集G-CSF联合抗菌素组42例与单用抗菌素组166例。匹配前两组基线情况不一致，8项基线指标中性别、腹水PMN计数比较，有显著差异（P＜0.05）。见表1。

2.2 匹配后两组基线情况比较经1:2匹配，GCSF联合抗菌素组38例与单用抗菌素组74例匹配成功，匹配后样本量为原样本量的53.9%。匹配后两组基线情况比较，无显著差异（P＞0.05），具有可比性。见表2。

2.3 匹配前后治疗有效率与预后情况分析比较匹配前后，G-CSF联合抗菌素组治疗有效率均高于单用抗菌素组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组30天内死亡率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表1 匹配前两组基线情况比较[x±s，n（%）]

表2 匹配后两组基线情况比较[x±s，n（%）]

表3 匹配前后治疗有效率与预后情况［n(%)］

3 讨论

一般的，SBP的抗菌疗效主要与病原菌、抗菌素及宿主免疫功能有关。肝硬化患者存在特有的免疫异常，称为“肝硬化相关免疫功能障碍(CAID)”，涉及固有免疫、中性粒细胞、获得性免疫等异常，其直接后果为感染易感性增加、易引发严重感染、多器官炎症损伤及死亡率增加等等［8，9］。其中，中性粒细胞缺陷是构成CAID的重要一环，表现为细胞能量耗竭，趋化、迁移和吞噬功能的减弱，以及绝对数的减少等。G-CSF是一种糖蛋白，其主要作用是促进中性粒细胞的增殖、吞噬、趋化等功能，可改善中性粒细胞缺陷、提升抗菌能力。本研究发现，通过倾向性评分匹配、在基线一致的前提下，G-CSF联合抗菌素治疗SBP比单用抗菌素的治疗有效率提升约20%。这一结果符合上述理论基础，同时，其他研究者也有利用免疫增强剂提高SBP抗菌疗效的先例，马丽娜等［10］从免疫调节角度出发，探讨了胸腺肽α1联合抗菌素治疗SBP的疗效，结果显示胸腺肽α1联合抗菌素组的治疗有效率超过单纯抗菌素组近30%。因此，临床在治疗SBP时可考虑加用G-CSF，将有助于提高抗菌疗效。

Gurleyik G等研究发现［11］，非抗菌素干预下，针对空白对照，G-CSF处理可提高实验性腹膜炎小鼠的6天生存率（80% vs 0%）。随机对照试验发现［12］，对肝硬化失代偿期患者实施连续5天的G-CSF干预（每次300ug，2次/天），而后停药观察6个月，至研究终点时，试验组的累积生存率明显高于对照组（79%vs 68%）。上述结果提示，G-CSF可改善受试对象预后。然而，本研究结果显示，较单纯抗菌治疗，联用G-CSF并不能提高SBP患者30天内生存率，其原因可能有以下几点：G-CSF的使用疗程和剂量不足以改善预后；准确及时的抗菌治疗使得大部分SBP患者预后良好，G-CSF改善预后的作用难以显现；现有样本量不足以体现预后差异的显著性。

本研究的不足之处在于，由于检测手段及回顾性研究所限，无法将病原菌种类纳入倾向性评分匹配，可能会出现两组病原对抗菌素敏感性差异而导致结果偏移，将来可通过随机对照试验来解决该问题。

总之，G-CSF可提高SBP的抗菌疗效，临床可考虑试用。