基于整合药理学探究益气明目颗粒治疗气虚血瘀型青光眼分子作用机制

2021-04-21陈文黎张丽霞倘孟莹陈爽

中国中医药信息杂志 2021年4期

陈文黎，张丽霞，倘孟莹，陈爽

陈文黎，张丽霞，倘孟莹，陈爽

中国中医科学院眼科医院，北京 100040

采用整合药理学技术探究益气明目颗粒治疗气虚血瘀型青光眼的分子作用机制。依托中医药整合药理学研究平台（TCMIP）V2.0收集益气明目颗粒7味中药的化学成分及其对应靶点，以及气虚血瘀型青光眼的靶点信息，构建药物与疾病的核心靶点网络。借助DAVID6.8进行GO功能分析和KEGG通路富集分析，构建“中药-成分-靶点-通路”多维网络，对主要成分进行ADMET水平分析和类药性定量评估（QED）。共获得益气明目颗粒282个化学成分，对应靶点815个，气虚血瘀型青光眼相关靶点571个。经药物和疾病靶点蛋白相互作用网络分析，选取前150个节点作为核心靶点。核心靶点GO分析结果显示其主要作用于RNA聚合酶Ⅱ启动子转录的正调控、转录和DNA模板、ATP结合、DNA结合等，KEGG通路分析显示其主要富集于Rap1信号通路、HIF-1信号通路、PI3K-Akt信号通路等。多维网络及QED显示，主要作用靶点有TNF-α、IL-6、TLR4、NFKB1、AKT等，参与的主要成分有Daidzein、Azelaic Acid、Sebacic Acid等。益气明目颗粒可能通过改善视盘缺氧、降低炎症介质水平、调节线粒体能量代谢等治疗气虚血瘀型青光眼。

青光眼；气虚血瘀；益气明目颗粒；整合药理学；分子机制；多维网络

青光眼是由于病理性眼压增高、视神经供血不足和视网膜神经节细胞（retinal ganglion cells，RGCs）凋亡导致以视乳头萎缩及凹陷、视野缺损及视力下降为共同特征的一组疾病或临床综合征[1]。目前全球青光眼患者已超过7280万例，2040年将增至11 180万人[2]。随着我国经济发展及人口老龄化不断加剧，青光眼发病率有不断上升趋势，现已成为我国第二大致盲原因和首位不可逆性致盲性眼病，严重影响患者的生活质量[3-4]。气虚血瘀型青光眼临床表现为眼压升高、眼珠胀痛、视力进行性下降、视野缺损，伴气短、乏力，胸胁多有刺痛感。2017年，英国国家卫生和临床优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）发布的青光眼诊断与治疗指南所明确的青光眼主要治疗手段包括药物、激光及手术[5]。目前西医通过手术或药物治疗能一定程度控制眼压，但手术存在可能的风险，而药物长时间使用则可能加重眼表损伤，导致患者用药依从性和满意度降低[6]。

益气明目颗粒由黄芪、当归、赤芍、川芎、红花、葛根和枸杞子共7味药组成，是中国中医科学院眼科医院院内制剂。其处方药简力专，功能益气养血、活血明目，主治青光眼视神经损伤之气虚血瘀证。本方由首都名老中医在补阳还五汤基础上经临床研究不断优化而成，对改善青光眼视神经损伤之气虚血瘀证患者的视野状况、生活质量及中医证候具有良好效果[7]。但目前尚缺乏益气明目颗粒治疗气虚血瘀型青光眼的分子机制和客观物质基础研究。整合网络药理学技术的兴起为中医药领域研究提供了新的思维模式[8]。中医药多组分、多靶点、多途径的整合调节模式需要研究者从多维度进一步深入探析药物的作用机制，“化学-药效学-药代动力学”和“点-线-面-体”的研究思路是整合网络药理学开展中医药现代化研究的重要内容[9]。基于此，本研究依托中医药整合药理学研究平台（TCMIP），探讨益气明目颗粒治疗气虚血瘀型青光眼的可能药效物质基础和分子作用机制，以期为该制剂的进一步临床运用和基础研究提供依据和指导。

1 资料与方法

1.1 益气明目颗粒化学成分及候选靶点收集

基于TCMIP V2.0（http://www.tcmip.cn/TCMIP/ index.php/）中药材数据库，分别收集黄芪、当归、赤芍、川芎、红花、葛根、枸杞子的化学成分。该数据库使用OpenBabel软件进行成分化学指纹特征提取，并采用Tanimoto系数定义的相似度计算方法，将中药化学成分与DrugBank中FDA Approved已知药物进行相似性打分，并提取作用靶点。本研究选取系统默认值Score≥0.80的靶点作为候选靶点，并构建益气明目颗粒化学成分及候选靶点数据库。

1.2 气虚血瘀型青光眼靶点收集

在TCMIP V2.0的疾病相关分子库中检索关键词“glaucoma”，疾病名称依次选择“glaucoma”“glaucomatous visual field defect”“open angle glaucoma”，并通过“整合药理学分析工具集合”中的“证候相关分子挖掘及功能分析”补充气虚血瘀型青光眼中医证候靶点。参照《中医眼科学》[10]和《眼科学（第3版）》[11]拟定气虚血瘀型青光眼辨证标准。主症：眼压升高，进行性视力下降，视力敏锐度下降；次症：神疲乏力，气短，胸胁刺痛。符合主症2条＋次症1条即可诊断。通过“证候相关分子挖掘及功能分析”模块依次查找眼压升高（increased intraocular pressure）、进行性视力下降（progressive visual loss）、视力敏锐度下降（reduced visual acuity）、神疲乏力（fatigue、chronic fatigue）、气短（tachypnea、episodic tachypnea）、胸胁刺痛（chest pain），与疾病基因取并集进行整合，构建气虚血瘀型青光眼靶点数据库。

1.3 核心靶点网络构建及GO功能和KEGG通路富集分析

基于STRING数据库（http://string-db.org/，V11.0）构建益气明目颗粒与气虚血瘀型青光眼的靶点相互作用信息，设置蛋白种类为“Homo sapiens”，最高置信度参数评分值＞0.4，其他参数不变，导出结果。以节点连接度（degree）、节点介度（betweenness）和节点紧密度（closeness）为参数，对degree大于中位数的靶点进行分析，进一步计算betweenness和closeness，取满足3个拓扑结构特征值均大于中位数节点的靶点及其相互作用关系，导入Cytoscape3.7.0软件，构建益气明目颗粒与气虚血瘀型青光眼的核心靶点网络。选取两者共有靶点，导入UniProt网站（https://www.uniprot.org/）进行蛋白名称检索，并利用DAVID6.8对核心靶点进行GO功能分析和KEGG通路富集分析。

1.4 核心化学成分类药性定量评估

2 结果

2.1 益气明目颗粒化学成分及其靶点

基于TCMIP V2.0，得到黄芪化学成分27个、靶点266个，当归化学成分64个、靶点267个，赤芍化学成分18个、靶点105个，川芎化学成分68个、靶点263个，红花化学成分46个、靶点255个，葛根化学成分33个、靶点223个，枸杞子化学成分57个、靶点571个。对所得化学成分和靶点进行整理，去除重复后共获得益气明目颗粒282个化学成分，对应靶点815个。

2.2 核心靶点分析

基于TCMIP V2.0的疾病相关分子库和“证候相关分子挖掘及功能分析”模块，将两者获得的气虚血瘀型青光眼疾病基因进行标准化处理及合并去重，最终得到571个疾病相关基因。基于STRING数据库蛋白相互作用核心网络（protein-protein interaction core network，PPICN），构建益气明目颗粒潜在靶点与气虚血瘀型青光眼相互作用网络。按“1.3”项下条件得到结果并将其导入Cytoscape3.7.0进行网络拓扑学分析，将degree从大到小排列，选取前150个节点作为核心靶点。其中，益气明目颗粒直接作用靶点113个，气虚血瘀型青光眼靶点50个，两者共有靶点13个，见表1。

表1 益气明目颗粒与气虚血瘀型青光眼共有靶点

靶点UniProt号英文名称中文名称 ALBP02768Albumin血清白蛋白 PIK3CAP42336Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚基α TLR4O00206Toll-like receptor 4Toll样受体4 PRKACAP17612cAMP-dependent protein kinase catalytic subunit alphacAMP依赖性蛋白激酶催化亚单位α SDHCQ99643Succinate dehydrogenase cytochrome b560 subunit琥珀酸脱氢酶细胞色素b560亚基 NR3C1/GRP04150Glucocorticoid receptor糖皮质激素受体 ABL1P00519Tyrosine-protein kinase ABL1酪氨酸蛋白激酶 HNF4AP41235Hepatocyte nuclear factor 4-alpha肝细胞核因子4-α SDHBP21912Succinate dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur subunit琥珀酸脱氢酶[泛醌]铁硫亚基 VCPP55072Transitional endoplasmic reticulum ATPase内质网转运ATP酶 RHOP08100Rhodopsin视紫红质 HK1P19367Hexokinase-1己糖激酶-1 ACO2Q99798Aconitate hydratase乌头酸水合酶

2.3 GO功能分析及KEGG通路富集分析

对150个核心靶点进行GO功能分析和KEGG通路富集分析。GO功能分析按生物过程、分子功能、细胞组成三部分分别取值排序由小到大前10位的条目进行深入分析，结果显示，涉及的生物过程包括RNA聚合酶Ⅱ启动子转录的正调控（positive regulation of transcription from RNA polymerase Ⅱ promoter）、转录和DNA模板（transcription，DNA-templated）、RNA聚合酶Ⅱ启动子转录的负调控（negative regulation of transcription from RNA polymerase Ⅱ promoter）等，涉及的分子功能包括ATP结合（ATP binding）、DNA结合（DNA binding）等，涉及的细胞组成包括细胞核（nucleus）、细胞质膜（plasma membrane）、细胞质（cytoplasm）等，均与细胞的能量代谢、合成与凋亡密切相关，见表2。选取KEGG通路富集值由小到大前20条通路进行深入分析，结果发现核心靶点主要富集在Rap1信号通路（Rap1 signaling pathway）、HIF-1信号通路（HIF-1 signaling pathway）、PI3K-Akt信号通路（PI3K-Akt signaling pathway）等，见图1。

表2 益气明目颗粒治疗气虚血瘀型青光眼核心靶点GO功能分析

类别条目P值生物过程tricarboxylic acid cycle1.792 03E-10 transcription，DNA-templated2.191 52E-08 positive regulation of sequence-specific DNA binding transcription factor activity8.274 90E-08 positive regulation of transcription from RNA polymerase Ⅱ promoter3.412 10E-07 peptidyl-tyrosine autophosphorylation1.065 88E-05 negative regulation of growth of symbiont in host0.000 108 903 cellular response to hepatocyte growth factor stimulus0.000 108 903 negative regulation of transcription from RNA polymerase Ⅱ promoter0.000 206 741 response to drug0.000 328 119 positive regulation of transcription， DNA-templated0.000 344 441 分子功能identical protein binding2.108 45E-07 heme binding3.386 25E-06 DNA binding6.879 51E-06 ATP binding1.774 16E-05 non-membrane spanning protein tyrosine kinase activity3.400 74E-05 GTPase activity5.040 04E-05 steroid binding5.646 94E-05 sequence-specific DNA binding6.997 37E-05 transcription factor activity，sequence- specific DNA binding0.000 230 521 steroid hormone receptor activity0.000 285 317 细胞组成cytosol9.487 38E-10 extracellular exosome6.431 38E-09 nucleus2.259 03E-08 perinuclear region of cytoplasm1.229 13E-06 extrinsic component of cytoplasmic side of plasma membrane1.898 61E-06 mitochondrion3.271 46E-06 plasma membrane0.000 400 654 myelin sheath0.000 896 815 cytoplasm0.001 028 837 membrane0.003 610 790

图1 益气明目颗粒治疗气虚血瘀型青光眼核心靶点KEGG通路富集分析

2.4 多维网络分析

基于Cytoscape3.7.0选取KEGG富集结果前20位的通路构建“中药-化合物-靶点-通路”多维网络，见图2。该网络涉及7味中药、83个化合物和61个靶点。其中赤芍化合物8个、川芎化合物11个、当归化合物20个、葛根化合物25个、枸杞子化合物36个、红花化合物26个、黄芪化合物10个。叶酸（Folic Acid）是川芎和黄芪的共同成分，亚叶酸（Folinic Acid）是当归和黄芪的共同成分，胡萝卜甾醇（Daucosterol）是赤芍、葛根和枸杞子的共同成分，花生酸（Arachic Acid）是葛根和红花的共同成分，棕榈酸（Cetylic Acid）是川芎、当归、红花和黄芪的共同成分，胆碱（Choline）是川芎、当归和黄芪的共同成分，亚油酸（Linoleic Acid）是川芎、枸杞子和红花的共同成分，Î’-Amyrin是赤芍和枸杞子的共同成分，亚麻脂酸（Linolenic Acid）是枸杞子、红花的共同成分，豆蔻酸（Myristic Acid）是当归、红花的共同成分，谷甾醇（Sitosterol）是赤芍、川芎、葛根、枸杞子、红花和黄芪的共同成分，豆甾醇（Stigmasterol）是当归和枸杞子的共同成分，香兰素（Vanillin）是川芎和当归的共同成分。83个成分调控TNF、TLR4、IL6、NFKB1等61个靶点参与PI3K-Akt信号通路、HIF-1信号通路、Rap1信号通路、乙型肝炎等通路。同时作用于这些通路且为药物与疾病共有靶点的有PRKACA、ABL1、TLR4、SDHB、SDHC、PIK3CA和ACO2。不同中药成分通过靶点参与不同通路，实现多成分、多靶点、多通路调控。如川芎的亚油酸、棕榈酸，当归的木质酸、肉豆蔻酸，葛根的花生酸，枸杞子的苯三甲酸，红花的Nonacosanediol-6,8、月桂酸等均可作用于Toll样受体4（TLR4），调控阿米巴病、恰加斯病（美洲锥虫病）、乙型肝炎、HIF-1信号通路、PI3K-Akt信号通路、癌症中的蛋白多糖、肺结核通路。

注：红色代表中药，绿色代表化合物，黄色代表靶点，紫色代表通路

2.5 关键成分ADMET水平及类药性定量评估

基于“中药-成分-靶点-通路”多维网络对作用于共同靶点的中药成分进行ADMET水平及QED评价，结果见表3。

表3 益气明目颗粒关键成分的ADMET水平分析及QED评估

化合物中药QED 得分类药性等级ADMET 水平 Daidzein葛根0.820good0 Azelaic Acid当归0.610moderate0 Sebacic Acid当归0.602moderate0 Lauric Acid红花0.561moderate0 Succinic Acid当归0.530moderate0 Myristic Acid当归、红花0.480weak0 Linolenic Acid枸杞子、红花0.421weak1 Cetylic Acid，Hexadecanoic Acid， Palmitic Acid川芎、当归、红花、黄芪0.391weak1 Cis-9，Cis-12-Linoleic Acid， Inositol，Linoleic，Linoleic Acid川芎、枸杞子、红花0.373weak1 Uridylic Acid枸杞子0.349weak3 Cytidylic Acid A枸杞子0.347weak3 Cytidylic Acid B枸杞子0.347weak3 Octadecanoic Acid，Stearic Acid红花0.322weak2 Arachic Acid，Eicosanoic Acid， Arachidic Acid葛根、红花0.277weak3 Lignoceric Acid当归0.206weak3 Nonacosanediol-6,8红花0.140weak1 Hentriacontic Acid枸杞子0.119weak3 Eugeniin赤芍0.057weak3

根据QED评价标准及ADMET吸收水平综合考虑，选取QED≥0.49或ADMET吸收水平为0者进行分析，结果显示Daidzein、Azelaic Acid、Sebacic Acid、Lauric Acid、Succinic Acid、Myristic Acid的类药性及吸收水平相对较好。

3 讨论

青光眼发病机制复杂，临床病理改变主要有眼压升高、视盘改变、视神经纤维束及视野缺损[13]。目前认为，青光眼的相关机制有机械压力学说、跨筛板压力学说、免疫-炎症、ATP等[14-17]。作为一种慢性虚损性疾病，目络失养临床常表现为本虚标实之证。本虚多为肝、脾、肾功能受损，气血运化无源，标实常见血瘀、痰饮停于目系脉络之间，最终形成虚实夹杂、以虚为主的本虚标实之证。益气明目颗粒可有效改善青光眼气虚血瘀证患者的视野状况、生活质量及中医证候[7]。本研究基于TCMIP V2.0，分别检索益气明目颗粒7味药的化学成分及其对应靶点，以及气虚血瘀型青光眼相关靶点，对靶点进行网络拓扑分析，构建“中药-成分-靶点-通路”多维网络图，直观展示益气明目颗粒治疗气虚血瘀型青光眼的多成分、多途径、多靶点的整合调节模式。

通过TCMIP V2.0共获得益气明目颗粒282个化学成分，对应预测靶点815个。基于STRING数据库构建益气明目颗粒与气虚血瘀型青光眼的蛋白相互作用核心网络，选取degree值前150位的节点作为核心靶点。其中益气明目颗粒直接作用靶点113个，气虚血瘀型青光眼靶点50个，两者共有靶点13个，分别是ALB、PIK3CA、TLR4、PRKACA、SDHC、NR3C1/GR、ABL1、HNF4A、SDHB、VCP、RHO、HK1、ACO2，提示这些靶点可能与益气明目颗粒治疗气虚血瘀型青光眼密切相关。对核心靶点进行GO功能分析，结果显示涉及的生物过程包括RNA聚合酶Ⅱ启动子转录的正调控、转录和DNA模板、RNA聚合酶Ⅱ启动子转录的负调控等，分子功能包括ATP结合、DNA结合等，细胞组成包括细胞核、细胞质膜、细胞质等。TLR4与青光眼视网膜炎症改变密不可分，随着疾病的发生发展，在炎症环境刺激下小胶质细胞被活化，与TLR4共同作用激活NF-κB通路，从而分泌TNF-α、IL-6等炎性因子，进一步导致RGCs凋亡[18-19]。KEGG通路富集分析显示主要富集在Rap1信号通路、HIF-1信号通路、PI3K-Akt信号通路等。有研究表明，通过探讨补精益视片对SD大鼠慢性高眼压模型初级视皮质的PI3K/Akt通路磷酸化FoxO1和IKK2表达的作用机理，发现补精益视片可以降低眼压，下调p-FoxO1和IKK2的表达，进而保护慢性高眼压模型大鼠视功能[20]。临床证据表明，青光眼患者的视网膜在生理上常处于缺氧状态[21]。韩静等[22]观察活血化瘀方剂对急性高眼压大鼠视网膜缺氧诱导因子（HIF-1α）表达的影响，发现下调HIF-1α表达对视网膜有一定的保护作用。

从益气明目颗粒治疗气虚血瘀型青光眼“中药-成分-靶点-通路”多维网络可以看出各组成部分间的相互关系。不同的化合物通过作用于不同靶点如TNF-α、IL-6、TLR4、NFKB1、AKT等，进而参与不同通路，起到治疗疾病的作用。其干预气虚血瘀型青光眼的可能通路为阿米巴病、恰加斯病（美洲锥虫病）、乙型肝炎、HIF-1信号通路、PI3K-Akt信号通路、癌症中的蛋白多糖等。其作用机制可能为改善线粒体能量代谢、降低视网膜炎症反应、降低HIF-1α等表达。通过对相关化合物进行QED评估，发现Daidzein、Azelaic Acid、Sebacic Acid、Lauric Acid、Succinic Acid、Myristic Acid的类药性及吸收水平相对较好，推测这些物质在治疗气虚血瘀型青光眼的过程中发挥重要作用。

本研究基于整合药理学平台对益气明目颗粒治疗气虚血瘀型青光眼的作用机制进行分析，结果还需通过进一步实验加以验证。本研究所预测的相关通路和靶点可为今后的实验设计及新药开发提供参考与借鉴。

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Molecular Mechanism ofGranules in Treatment of Glaucoma with Qi Deficiency and Blood Stasis Based on Integrated Pharmacological Technology

CHEN Wenli, ZHANG Lixia, TANG Mengying, CHEN Shuang

To study the molecular mechanism ofGranules in the treatment of glaucoma with qi deficiency and blood stasis through integrated pharmacological technology.Compounds of 7 types of Chinese materia medica and the according targets inGranules and the target information of glaucoma with qi deficiency and blood stasis were collected based on TCMIP V2.0 to construct the core target network of drugs and diseases. With the help of DAVID6.8 for GO function analysis and KEGG pathway enrichment analysis, a multi-dimensional network diagram of “Chinese materia medica-components-target-pathways” was constructed. The levels of ADMET and QED of the main components in the network were analyzed.A total of 282 chemical components and 815 targets inGranules were obtained. A total of 571 targets of glaucoma with qi deficiency and blood stasis were obtained. The interaction network analysis of drug and disease target protein selected the first 150 nodes as core targets. The core target GO analysis results showed that it mainly acted on the positive regulation of RNA polymerase Ⅱ promoter transcription, transcription and DNA template, ATP binding, DNA binding, etc. KEGG pathway analysis showed that it was mainly enriched in Rap1 signaling pathway, HIF-1 signaling pathway, PI3K-Akt signaling pathway, etc. Multi-dimensional network diagram and QED showed that the main targets were TNF-α, IL-6, TLR4, NFKB1, AKT, etc. The main components involved were Daidzein, Azelaic Acid, Sebacic Acid, etc.Granules may treat glaucoma with qi deficiency and blood stasis by improving optic disc hypoxia, reducing the level of inflammatory mediators, and regulating mitochondrial energy metabolism.

glaucoma; qi deficiency and blood stasis;Granules; integrated pharmacology; molecular mechanism; multidimensional network

R276.752；R285

1005-5304(2021)04-0026-06

10.19879/j.cnki.1005-5304.202009259