维生素D3联合绝经激素治疗对绝经综合征的疗效

张佳佳，叶菁华

(1.浙江中医药大学，浙江 杭州 310000；2.浙江中医药大学附属温州中医院妇产科，浙江 温州 325000)

绝经是每一位女性要经历的生理过渡期，在这一时期由于卵巢功能衰退，雌激素水平下降，女性会出现不同程度的生理和心理不适，近期症状包括潮热出汗、睡眠障碍、情绪紊乱、泌尿生殖道萎缩症状。雌激素水平下降同时会给女性带来严重的远期健康问题，包括低骨量和骨质疏松、心血管疾病和慢性病的发病风险增加，严重影响女性的身心健康和生活质量[1]。研究证实绝经激素治疗(menopause hormone therapy，MHT)是缓解绝经健康问题的有效方法，女性有绝经相关症状时应在没有禁忌证情况下尽快开始启动MHT[2]。近年来，研究发现维生素D不仅参与体内钙磷代谢，还与慢性病、糖脂代谢、免疫系统疾病、癌症等相关[3]。本研究分析了维生素D3联合MHT对绝经综合征的疗效，现报道如下。

1资料与方法

1.1研究对象

回顾性分析2016年1月至2018年12月就诊于浙江中医药大学附属温州中医院妇产科门诊的100例绝经综合征患者的临床资料。纳入标准：①年龄大于40岁自然绝经；②有绝经相关症状(潮热出汗、睡眠障碍、情绪紊乱、泌尿生殖道萎缩症状、疲乏无力、肌肉关节痛等)；③经体格检查和辅助检查评估后无MHT禁忌证；④与患者沟通其愿意有月经样出血，采用雌孕激素周期序贯方法；⑤未接受子宫、卵巢手术。所有患者根据治疗方案不同分为对照组和观察组，每组各50例。本研究医院医学伦理委员批准，所有研究对象均知情同意本研究并签署知情同意书。

1.2方法

两组患者均给予心理疏导和指导健康的生活方式。对照组采用MHT，具体方案为1/10戊酸雌二醇+地屈孕酮片周期序贯治疗，用12个月。观察组在对照组基础上联合维生素D3治疗，口服维生素D3滴剂，2粒/d(每粒含400单位维生素D3)，用12个月。

1.3观察指标

对比两组患者治疗后改良Kupperman评分(治疗后3、6、9、12个月)、骨密度(治疗后12个月)及骨折事件发生情况。改良Kupperman评分包括13项内容，分别为潮热出汗、感觉异常、失眠、情绪波动、抑郁疑心、眩晕、疲乏、骨关节痛、头痛、心悸、皮肤蚁走感、性生活和泌尿系症状，总分0～63分，>30分为重度，16～30为中度，6～15为轻度，<6为正常。性激素水平由本院检验科采用化学发光法检测，包括血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)。骨密度(bone mineral density，BMD)检测采用数字化双能X线仪器(美国Hologic型号：Discobery A)检测患者右股骨颈、腰椎正侧(L2～4)及Ward’s区骨密度，测定2次取均值。所有患者均按照中华医学会妇产科学分会绝经学组制定的《中国绝经管理与绝经激素治疗指南(2018)》进行随访和管理[2]。

1.4统计学方法

2 结果

2.1两组患者治疗前基本临床资料比较

两组患者治疗前年龄、身体质量指数(body mass index，BMI)、Kupperman评分、性激素水平、不同部位BMD、血清维生素D3水平比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前基本临床资料比较

2.2两组患者治疗后Kupperman评分比较

观察组患者治疗后3个月、6个月、9个月Kupperman评分分别为(16.33±4.65)分、(11.34±3.98)分、(6.01±1.57)分，对照组分别为(19.67±4.79)分、(14.68±2.90)分、(8.71±1.62)分，观察组均显著低于对照组，差异有统计学意义(t值分别为2.675、2.890、2.613，P值分别为0.041、0.038、0.044)，而两组患者治疗后12个月Kupperman评分比较差异无统计学意义(4.32±0.86 vs.3.66±0.83，t=0.349，P=0.612)，见图1。

图1 两组患者治疗后Kupperman评分比较(*P<0.05)

2.3两组患者治疗后骨密度及骨折发生率比较

观察组患者治疗后12个月右股骨颈、腰椎正侧(L2～4)、Ward’s区BMD均显著高于对照组(均P<0.05)，且腰椎压缩骨折发生率均显著低于对照组(P<0.05)。对照组有1例患者发生股骨颈骨折(2.00%)，观察组无1例患者发生股骨颈骨折，两组患者比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗后骨密度及骨折发生率比较

2.4两组患者治疗期间药物不良反应比较

对照组患者初始治疗期间有2例发生少量子宫出血、1例乳房轻度胀痛不适，观察组患者治疗期间有1例发生少量子宫出血、3例乳房轻度胀痛不适、1例患者发生轻度恶心不适，两组患者不良反应均较轻，未处理后期自行消失。两组患者药物不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗期间药物不良反应总发生率比较[n(%)]

3讨论

3.1绝经对女性健康的影响

随着人类预期寿命的不断延长，女性将有至少三分之一的时间处于绝经期，在这一时期不仅会出现近期的绝经相关症状，还会有远期健康问题。因此，女性更老年期的保健和合理干预非常重要。雌激素不仅参与传统的调控生殖系统的生长发育与功能，女性体内多个组织和器官均有雌激素受体，因此，绝经不仅是生殖衰老，而是全身性的不适。研究发现雌激素对于中枢神经系统具有保护作用，在神经系统发育过程中大部分脑区的神经元都表达雌激素合成过程中的芳香酶，这主要集中在下丘脑的视前区、皮质、海马、中脑以及杏仁体[4]。

本研究入选的绝经后女性均有绝经相关症状，两组患者Kupperman平均评分大于30分，属于重度，主要表现为潮热出汗、骨关节痛、情绪波动和疲乏无力，严重影响患者的正常生活。雌激素通过参与中枢神经系统相关受体的调节进而与绝经后的情绪紊乱和睡眠障碍有关。因此，绝经后女性随着雌激素水平的下降易出现情绪紊乱、潮热出汗、记忆力下降和认知功能障碍[5]。在正常的大脑衰老过程中，有许多系统发生变化并与雌激素相互作用，特别是胆碱能系统、多巴胺系统和线粒体功能。研究证实雌激素亦与多种神经精神疾病有关，包括阿尔茨海默病、精神分裂症和抑郁症[6]。此外，雌激素还与绝经后骨健康和慢性病发病风险增加有关。雌激素有促进肠钙吸收，抑制破骨细胞活性的功能。绝经后由于雌激素水平下降使破骨细胞活跃，骨吸收增加，骨转换加快，进而引起骨量迅速丢失，最终导致低骨量和骨质风险增加[7]。绝经后女性是骨质疏松的高危人群，研究表明妇女40岁以后每年丢失骨量为1%，绝经3年内下降速度最快，下降率约为0.024～0.105/年，绝经15年以后BMD相当于绝经前女性的三分之二[8]。此外，绝经后女性不仅糖脂代谢异常风险增加，表现为血清甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白水平升高，高密度脂蛋白水平降低，同时血管内皮细胞受损、动脉内膜平滑肌细胞增生，加重了血管内膜中层的脆弱程度并改变血管壁动力学，加之绝经后女性体内脂肪重新分布，腹部脂肪增加，这些改变使得绝经后女性心血管疾病风险增加。2020年来自10项国际研究分析了绝经类型、绝经年龄和心血管疾病发生风险的关系，结果发现绝经越早的女性心血管疾病、冠心病、中风的发生风险越高，而MHT可降低上述疾病的风险[9]。

3.2维生素D3联合绝经激素治疗对绝经综合征的疗效

根据世界卫生组织对35个国家的预期寿命进行的分析，预计到2030年女性预期寿命将达到90.82岁，提示妇女的健康和更年期后生活质量的重要性正在增加。MHT是缓解绝经相关症状的最有效方法，其三大适应证包括血管收缩症状、泌尿生殖道萎缩症状、低骨量和骨质疏松，2020年MHT相关指南推荐对于年龄小于60岁或绝经时间小于10年的妇女MHT利大于弊[10]。本研究结果发现，两组患者治疗后2～4周绝经相关症状显著改善，治疗后3个月、6个月、9个月、12个月Kupperman评分逐渐下降，至治疗后12个月时评分已下降至正常，提示MHT对缓解绝经相关症状非常有效，这与国内外文献报道一致[11-12]。Du等[13]的一项Meta分析研究证实MHT可以改善围绝经期综合征女性血清E2分泌水平，降低血清FSH及LH的水平。Gordon等[14]的研究显示MHT可以改善心脏自主神经功能，预防围绝经期和绝经早期血管内皮的应激反应，改善女性疲乏、潮热等多项临床症状。

低骨量和骨质疏松、脆性骨折风险增加是绝经女性面临的严重问题，也是MHT的三大适应证之一。本研究结果显示观察组患者治疗后12个月右股骨颈、腰椎正侧(L2～4)、Ward’s区BMD均显著高于对照组(P<0.05)，且腰椎压缩骨折发生率均显著低于对照组(P<0.05)。对照组有1例患者发生股骨颈骨折(2.00%)，观察组无1例患者发生股骨颈骨折，两组患者比较差异无统计学意义(P>0.05)，提示维生素D3联合MHT在绝经女性低骨量和骨质疏松的疗效优于单独使用MHT。维生素D有利于钙在胃肠道的吸收，维生素D缺乏可导致继发性甲状旁腺功能亢进，增加骨的吸收，从而引起或加重骨质疏松。维生素D3摄入体内后可转化为1,25(OH)2D3，后者通过调节骨钙素、碱性磷酸酶等骨细胞分化因子的表达，进而调控破骨细胞和成骨细胞的分化，促进骨形成。Wieder等[15]的研究表明，血清维生素D3水平降低是围绝经期综合征女性的典型特征。冯成桢等[16]的研究显示，钙剂联合维生素D3使用，对提高绝经女性BMD，降低摔倒与骨折风险有明确的作用，以上文献报道与本研究结果相似。本研究同时观察了两组患者药物治疗的副作用，结果发现两者患者在MHT初始治疗期间出现少量子宫出血、乳房轻度胀痛不适、轻度恶心，经过解释沟通后在后续治疗中均消失，且两组患者药物不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，提示维生素D3联合MHT对绝经综合征患者安全有效。

综上所述，绝经相关症状严重影响女性的身心健康，患者经过评估无禁忌证时应尽早开始MHT，维生素D3联合MHT可有效缓解女性绝经相关症状，特别是对患者骨健康的疗效优于单一使用MHT，值得临床关注和应用，但患者在使用时应定期监测血中维生素D水平，并注意使用剂量，以防止维生素D过量。