鼻咽癌患者癌因性疲乏与中性粒细胞/淋巴细胞比值及高敏C-反应蛋白的相关性研究*

李月明，余艳梅，刘丽琼，龙丽仙，王周永，黄月娟

(百色市人民医院，广西 百色 533000)

鼻咽癌(NPC)是华南地区常见肿瘤，每10万人有15～50例发病[1-2]，严重威胁人民群众的健康。其中，广西壮族自治区NPC发病率及病死率为全国之首[3]。癌因性疲乏(CRF)是由癌症或癌症治疗引起的非特异性乏力及虚弱等症状[4-5]，是癌症本身及其各种治疗不良反应所致，发生率为25%～99%[6-9]。尽管CRF较癌性疼痛多61%，但仅有37%的肿瘤工作人员注意到，有学者认为，医务人员未掌握CRF线索，低估了CRF的存在[10-11]，98%的癌症患者有CRF，但只有72%的肿瘤科医生及84%的肿瘤科护士注意到该情况[12]。对NPC患者的个性化护理和全程护理干预等措施可以预防和缓解CRF[13-14]。炎症在癌症及CRF发生、发展中具有重要作用，炎性反应标志物中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)升高是NPC等实体瘤的预后不良因素[15-23]。而NPC治疗期间及治疗后C-反应蛋白(CRP)或者高敏C-反应蛋白(hs-CRP)升高也与NPC生存率低有关[24-25]。本研究拟探索CRF与NLR、hs-CRP的相关性，以便对患者进行CRF评估、治疗和护理[26]。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年10月至2019年7月本院肿瘤科住院NPC患者30例作为研究对象，其中男19例，女11例；年龄(48.00±11.70)岁；根据美国癌症联合委员会(AJCC)临床分期：Ⅱ期2例，Ⅲ期6例，ⅣA期12例，ⅣB期10例。患者入院后先进行2个周期的诱导化疗(每3周化疗1次为1个周期，共2个周期)，随后序贯进行标准的同步放化治疗。纳入研究的30例患者在同步放化疗前7 d内及同步放化疗后的21 d内均未使用升白细胞药物，也无并发感染及心肺肾疾病。

1.2方法

1.2.1CRF评估方法 筛查和评估NPC患者同步放化疗前7 d及同步放化疗后7、14、21 d的CRF。采用Piper疲乏评估修改量表(PFS-R)进行评分，所测得的疲乏程度分级如下[26]：0分表示无疲乏，>0～<4分表示轻度疲乏,4～<7分表示中度疲乏,7～10分表示重度疲乏。该量表的重复测信度为0.98，总量表Cronbach′s系数为0.91,4个分量表的Cronbach′s系数为0.89～0.93[27]。

1.2.2血常规及hs-CRP检查 NPC患者于同步放化疗前7 d及同步放化疗后7、14、21 d上午餐前采集外周静脉血2 mL送检验科，采用Sysmex xm-2000全自动流式血细胞计数仪行血常规检测，采用艾瑞德干式免疫分析仪行hs-CRP水平检测。

2 结 果

2.1患者不同时间点CRF评分、NLR值、hs-CRP水平比较 鼻咽癌患者在同步放化疗前7 d及同步放化疗后7、14、21 d的CRF评分不断提高，差异均有统计学意义(P<0.05)。患者同步放化疗后NLR不断高，同步放化疗前7 d，同步放化疗7、14、21 d后的NLR比较，差异有统计学意义(P<0.05)。同步放化疗前7 d及同步放化疗后7、14、21 d的hs-CRP逐步增高，但仅同步放化疗后21 d与同步化疗后14 d的hs-CRP比较差异有统计学意义(P<0.05)见表1。

表1 患者不同时间点CRF评分、NLR值、hs-CRP水平比较

2.2NPC患者不同时间点NLR与同期CRF的相关性 患者同步放化疗前7 d及同步放化后14、21 d的NLR值及CRF评分逐渐增加，其中同步放化疗后21 d的NLR与同期CRF评分呈正相关(r=0.364，P<0.05)。见表2、图1。

表2 NPC患者不同时间点NLR与同期CRF的相关性

图1 同步放化疗后21 d的NLR对同期CRF回归图

2.3NPC患者不同时间点hs-CRP与同期CRF的相关性 患者同步放化疗前7 d及同步放化后第、14、21 d的hs-CRP水平及CRF评分逐渐增加，其中同步放化疗后14、21 d的hs-CRP与同期CRF评分呈正相关(r分别为0.397、0.365，P<0.05)。见表3、图2、图3。

表3 NPC患者不同时间点hs-CRP与同期CRF的相关性

图2 同步放化疗后14 d的hs-CRP水平对同期CRF回归图

图3 同步放化疗后21 d的hs-CRP水平对同期CRF回归图

3 讨 论

本研究结果显示，住院NPC患者在进行2个周期的诱导化疗后，已经存在一定程度的CRF，同步放化疗前7 d及同步放化疗后7、14、21 d的CRF评分不断提高，与文献报道结论一致[28]，提示CRF在癌症诱导化疗后已经存在，会在癌症放疗、化疗等治疗过程中加重。

CRF产生机制复杂，涉及到细胞因子、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴、自主神经系统功能、胰岛素信号传导、神经介质等[29]。炎症促进肿瘤的发生、发展和转移，也是CRF发生及发展的重要因素[28,30]。感染和炎症引起多种肿瘤，例如EBV感染导致NPC，幽门螺旋杆菌感染引起胃癌，乙型肝炎病毒(HBV)感染引起肝癌。病原微生物感染及炎症引起炎症性微环境，而炎症性微环境中的有害物质会导致细胞DNA损伤、蛋白质损伤(羰基化)及炎症相关癌变的表观遗传改变。NPC患者的表观遗传改变包括NDA异常甲基化(整体甲基化程度低下和许多CpG岛的局部甲基化)及micro-RNA失调[30]。白细胞介素-β、白细胞介素-6及肿瘤坏死因子-α和可溶性肿瘤坏死因子受体等炎症性细胞因子参与了CRF的发生和发展[28]。通过细胞因子作用，炎症导致骨骼肌蛋白质降解和萎缩、线粒体破坏及能量障碍、中枢神经系统灰质中神经星形胶质细胞丧失及功能障碍，从而导致CRF的发生和加重[28-29]。

由于炎症在肿瘤及CRF发生、发展中具有重要作用，作为炎性反应标志物的白细胞(特别是NLR)成为了近年来的研究热点。研究表明，NLR是包括NPC在内实体瘤的较强预后因素[15-21]，治疗前NLR增高与肿瘤不良预后有关。有报道称，对涉及23 417例NPC患者的23项报告荟萃分析显示，NLR升高与NPC的总生存期差有关,而淋巴细胞/单核细胞比值较高与良好的生存期有关[31]。本研究结果显示，患者同步放化疗后NLR不断提高，同步放化疗前7 d、同步放化疗7、14、21 d后的NLR比较，差异有统计学意义(P<0.05)。在浸润NPC的炎症细胞中，中性粒细胞通过产生细胞因子及释放血管增生因子，促进肿瘤细胞增生、肿瘤血管增生及肿瘤转移，淋巴细胞则引起肿瘤细胞凋亡。其中，CD8+淋巴细胞与CD4+淋巴细胞的相互作用对于抗肿瘤反应是必不可少的。CD8+淋巴细胞浸润增加可以NPC改善总生存期[31]。本研究发现，同步放化疗后21 d的NLR与同期CRF评分呈正相关。

CRP作为一种急性期蛋白，是一种对急性炎症、感染和组织损伤均有反应的非特异性蛋白质，是炎性反应的敏感标志物及先天性免疫系统的组成成分。治疗前，CRP增高与NPC预后较差有关[22-23]，NPC治疗期间及治疗后CRP(或hs-CRP)升高与NPC生存率低有关[24-25]。本研究发现，与NLR比较，hs-CRP的变化更明显，同步放化疗前7 d及同步放化疗后7、14、21 d的hs-CRP逐步增高，说明随着NPC治疗时间的推移，炎症逐渐加重，肿瘤细胞在治疗后产生坏死，机体产生较大的反应及变化。但患者之间的hs-CRP变化幅度差别大，本研究样本中仅同步放化疗后21 d与同步化疗后14 d的hs-CRP比较差异有统计学意义(P<0.05)。线性相关分析及直线回归分析也发现，同步放化疗后14、21 d的hs-CRP与同期CRF评分呈正相关。

本研究表明，NPC患者的NLR、hs-CRP与CRF具有明显相关性。NLR及hs-CRP在临床上易于获得，且简单、方便、价廉，其中CRP相对更敏感和稳定。对于NPC患者，通过对其NLR数值及hs-CRP水平进行检测和观察分析，可及时、快速地获得患者发生CRP的线索，便于医生对NPC及时识别、筛查、诊断、治疗和综合评估患者CRP。本研究结果可在临床复杂而繁忙的护理和医疗工作中推广使用，以提高服务质量及服务效率。不过，未来还需要大样本及更长的观察时间窗来对本研究的发现加以验证及进一步研究。