血清胆固醇水平对宫颈癌患者预后的影响

刘 欣，张国楠*

(1.西南医科大学附属医院肿瘤科，泸州 646000;2.四川省肿瘤医院研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 妇科肿瘤中心，成都 610041)

宫颈癌是妇科常见三大恶性肿瘤之一，在我国妇科肿瘤中其发病率及病死率均较高，且发病年龄呈年轻化趋势。研究发现,大多数癌属于生活方式癌，不良的生活方式与癌症的发生发展密切相关[1]。代谢综合征的病理生理基础为胰岛素抵抗，是一组以肥胖、高血糖、血脂异常和高血压等聚集发病的临床综合征[2]，其中胆固醇、甘油三酯及血糖增加了相关癌症的风险[3]。血脂异常是代谢综合征的重要组成部分，会引起氧化应激、胰岛素抵抗及激活炎性通路等，从而发挥致癌作用。国内外均有研究[4-6]报道,血脂异常与恶性肿瘤的发生、发展及预后密切相关，如乳腺癌、肝癌、结直肠癌、食管癌、胃癌、卵巢癌等。血浆中胆固醇作为血脂的重要组成部分，其与宫颈癌患者预后的相关性，需进一步研究分析。本研究通过回顾分析277例宫颈癌患者治疗前血清胆固醇水平，旨在探讨血清胆固醇对宫颈癌患者预后的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾分析2016年1月1日至2016年12月31日在我中心接受治疗的277例宫颈癌患者的临床病理资料。纳入标准：(1)治疗前经我院或其他三级甲等医院组织病理学确诊、我院病理会诊确诊的宫颈癌患者；(2)在我院接受治疗前未接受过任何肿瘤相关治疗；(3)患者在治疗前1周内采血，所需血液检查资料完善；(4)早期患者接受根治性子宫切除术+盆腔淋巴结切除术±腹主动脉旁淋巴结取样术。术后有高危因素者及中晚期患者接受以铂类为基础的同步放化疗；放疗主要包括两部分：调强适型放射治疗(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)全盆外照射，2Gy/f，共23～28次；腔内后装放疗2～5次，5Gy/f。总放疗剂量56～81Gy；(5)完善的随访资料；(6)无其他恶性肿瘤病。排除标准：(1)在我院治疗前已在外院接受治疗；(2)中途放弃治疗者；(3)合并其他恶性肿瘤；(4)血液系统疾病、自身免疫系统疾病、器官功能障碍、急慢性重症感染者。

1.2 病史及相关指标采集 收集患者的年龄、肿瘤直径、FIGO分期(2009)、组织病理类型、淋巴结转移等临床资料，治疗前血清胆固醇、甘油三酯、葡萄糖、血压、身高、体重，体质量指数(body mass index,BMI)=体重/身高2(kg/m2)。

1.3 随访 随访截止至2020年5月31日。全部治疗结束后的1年内，每3个月随访1次;2年后每6个月随访1次。随访包括门诊随访及电话随访；内容包括：妇科查体、宫颈细胞学及HPV检测、盆腹腔多普勒超声、胸部射线检查及肿瘤标记物，必要时行CT、MRI等检查。

1.4 统计分析 采用SPSS25.0软件。用ROC曲线分析确定血清胆固醇的临界值，以约登指数(Youden index)最大值(敏感度+特异度-1)确定最佳临界值。计数资料采用t检验。生存分析采用Kaplan-Meier法，生存资料起点为首次治疗时，终点为患者死亡[总生存时间(overall survival，OS)]或最后一次随访，或肿瘤复发[无瘤生存时间(disease freesurvival，DFS)]或最后一次随访。生存相关因素的分析采用Log-rank检验和Cox比例风险回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者的临床病理特征 277例患者的中位年龄50岁(25～78岁)。截止随访时间：115例复发(41.5%)，88例死亡(31.8%)。FIGO分期(2009版):Ⅰ期69例(24.9%)，Ⅱ期114例(41.2%)，Ⅲ期84例(30.3%)，Ⅳ期10例(3.6%)。病理组织类型：鳞癌251例(90.6%)，腺癌16例(5.2%)，其他类型10例(3.6%)。肿瘤直径:≤4cm 124例(44.8%)，>4cm 153例(55.2%)。影像学(CT、MRI或PET-CT)及术后病理提示淋巴结转移者78例(28.2%)。BMI值(中国参考标准)≥24kg/m2100例(46.1%)，<24kg/m2177例(63.9%)。高血压(收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg)49例(17.7%)。胆固醇(5.14±0.37)mmol/L，甘油三酯(1.58±0.49)mmol/L，葡萄糖(6.12±0.20)mmol/L。

2.2 治疗前血清胆固醇预测DFS及OS的ROC曲线分析 绘制ROC曲线,以约登指数确定血清胆固醇预测DFS的临界值为4.875mmol/L,曲线下面积(AUC)为0.598(95%CI为0.530～0.665，P=0.006)，敏感度为55.7%，特异度为64.2%;预测OS的临界值为4.605mmol/L，AUC为0.577(95%CI为0.506～0.648，P=0.043)，敏感度为68.2%，特异度为49.2%,见图1。

图1 血清胆固醇预测DFS及OS的ROC曲线

2.3 治疗前血清胆固醇对预后的影响分析 胆固醇<4.875mmol/L与≥4.875mmol/L患者的DFS比较，差异有统计学意义(P<0.001)(图2A)；胆固醇<4.605mmol/L与≥4.605mmol/L患者的OS比较，差异有统计学意义(P=0.003)(图2B)。

图2 血清胆固醇对预后的影响分析

2.4 影响宫颈癌患者预后单因素及多因素分析 经Cox比例风险模型分析，单因素分析结果显示，年龄、FIGO分期(2009)、病理类型、肿瘤直径、高血压、BMI、葡萄糖及血清甘油三酯对宫颈癌患者的DFS预后无明显影响(P>0.05)；淋巴结转移、治疗前血清胆固醇水平为宫颈癌患者DFS预后的影响因素(P<0.05)。多因素结果显示，淋巴结转移、治疗前血清胆固醇水平对宫颈癌患者DFS有影响(P<0.05)，且治疗前血清胆固醇水平为DFS预后的独立影响因素。见表1。单因素分析结果显示，年龄、病理类型、高血压、BMI、葡萄糖及血清甘油三酯对宫颈癌患者的OS预后无明显影响(P>0.05)；FIGO分期、肿瘤直径、淋巴结转移、治疗前血清胆固醇水平为宫颈癌患者OS预后的影响因素(P<0.05)。多因素分析结果显示，FIGO分期、淋巴结转移、治疗前血清胆固醇水平对宫颈癌患者OS有影响(P<0.05)。见表1。

表1 单因素及多因素对DFS、OS分析

3 讨 论

临床上，宫颈癌FIGO分期、病理组织类型、肿瘤大小、浸润深度及淋巴结转移是影响预后的主要因素，但这些因素有创且费用较高，因此需要无创、简单且易获取的指标来帮助预测宫颈癌患者的预后，以制定更加合理的治疗方案。近来，代谢异常与肿瘤相关性的研究颇多。代谢综合征是多种代谢物异常聚集的病理状态，肥胖和胰岛素抵抗将代谢综合征与癌症联系起来，原因可能是高胆固醇和高胰岛素血症可使机体免疫细胞功能失调。有学者提出，代谢综合征与妇科恶性肿瘤存在相互促进和影响的关系[7]。代谢综合征最重要的初始环节是胰岛素抵抗，胰岛素抵抗对肿瘤细胞有促进增殖和抑制凋亡的作用；而血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的合成又促使胰岛素样生长因子-1(insulin like growth factor，IGF-1)刺激肿瘤的发生[7]。Kimura等[1]研究发现，高脂、高蔗糖、高胆固醇饮食的带瘤小鼠体内的VEGF、低氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)和单核细胞趋化蛋白 (monocyte chemoattractant protein，MCP-1)表达水平增高，而血管生成因子的增加和抗血管生成因子的减少加速癌细胞的生长和转移。

血脂包括体内血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白及高密度脂蛋白，其中血清总胆固醇、甘油三酯中任意一项升高即诊断为高脂血症。Ulmer等[8]研究发现，高脂血症增加了宫颈癌的发生风险。国外一项前瞻性研究发现，胆固醇水平与宫颈癌的发病率呈正相关[9]。有研究发现，高水平的胆固醇可通过与平滑肌受体直接结合激活致癌Hedgehog信号通路而导致非典型细胞增殖，增加患癌风险[10]。脂质筏中胆固醇的存在是调节支配各种癌症特征的细胞信号转导事件的主要决定因素；肿瘤细胞对胆固醇表现出高度亲和力，其固有的分裂及增殖特性依赖于胆固醇[11]。研究发现，高胆固醇血症与白细胞IL-8、MCP-1和IL-6呈正相关，表明高胆固醇水平可能引起炎症相关的致癌[12]。目前患者的血清胆固醇水平与宫颈癌预后的相关性鲜有报道。但有学者提出，血清胆固醇可作为癌症患者诊断和预后的一项辅助指标,其调控及信号分子的相互作用可能为抗肿瘤发生提供新的预后标记和治疗靶点[11]。

胆固醇是构成细胞膜的重要成分之一，血清胆固醇升高导致细胞膜中富含胆固醇的脂筏增加，从而通过Akt信号加速前列腺癌细胞的存活[13]。胆固醇水平对不同癌症的影响不同，可能是因血液中的胆固醇水平可能受不同的癌症机制影响：一方面，肿瘤细胞在增殖过程中需要消耗大量的营养物质，随着病情的发展，胆固醇作为细胞重要的合成原料其水平会下降；另一方面，肿瘤患者存在高血脂倾向。多项研究发现，癌症患者的血清胆固醇水平升高，且在治疗早期使用降脂类药物的癌症患者可降低癌症转移和复发，表现出更长的无病生存期和远距离无复发间隔[14-15]。本资料显示，高胆固醇者无瘤生存时间及总生存时间均短于低胆固醇者。因此认为，高血胆固醇可能与宫颈癌患者复发率和死亡率呈正相关。

文献报道，总死亡率与胆固醇水平两端之间存在U型关系，血清总胆固醇与癌症总死亡率中呈负相关，但在女性中无相关性，这可能与女性雌孕激素的分泌有关，值得进一步探讨[16]。目前有研究报道，总胆固醇可能是宫颈癌患者总生存期的潜在预测指标[17]，这与本研究结果相符。本研究结果显示，患者血清胆固醇越高，其复发率和死亡率越高，提示治疗前血清胆固醇水平与宫颈癌患者预后不良有关。

综上所述，血清胆固醇是影响宫颈癌患者进展与生存的预后因素，可作为判断宫颈癌预后的指标，对早期识别高风险患者有重要意义，而且简便廉价。本研究ROC曲线下面积较低，敏感性及特异性不高，可能与本研究为单中心回顾性研究、纳入样本量较少、存在选择偏倚，因此需进行大样本、多中心、前瞻性的研究来验证其可靠性。