中医药治疗原发免疫性血小板减少症用药规律数据挖掘研究

2021-04-20徐皓陈伟鲍计章朱文伟周永明

中国中医药信息杂志 2021年4期

徐皓，陈伟，鲍计章，朱文伟，周永明

徐皓1，陈伟2，鲍计章1，朱文伟1，周永明1

1.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200437；2.同济大学附属同济医院，上海 200092

基于数据挖掘探析中医药治疗原发免疫性血小板减少症（ITP）的用药特点及组方规律。检索中国知识资源总库（CNKI）、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库（CBM）和中文科技期刊数据库（VIP）收录的1989－2019年中医药治疗ITP的临床研究文献，提取文献中的方剂及药物信息，构建方药数据库，分别统计药物使用及性味归经分布情况，对高频药物进行二项、三项关联规则分析及聚类分析。共纳入文献192篇，筛选得到方剂439首，涉及药物224味，药物类别17种，包括补虚药、清热药、止血药等；药物性味既有甘温，也有苦寒，以归肝经、肾经者居多；用药频次≥50的药物共32味，包括生地黄、当归、仙鹤草、黄芪、牡丹皮等；关联规则分析得到二项关联15条，三项关联12条，包括生地黄-牡丹皮、黄芪-党参、牡丹皮-赤芍-生地黄等；聚类分析聚为6类效果最好。中医药治疗ITP组方重在健脾益气摄血、清热凉血止血，久病当重视补益肝脾肾，或活血化瘀。

原发免疫性血小板减少症；中医药；用药规律；数据挖掘

原发免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia，ITP）是一种由体液免疫和细胞免疫介导的获得性自身免疫性疾病，多反复发作，缠绵难愈，严重者可因内脏出血或颅内出血而导致死亡[1]。现代医学治疗ITP主要采用糖皮质激素、免疫抑制剂及脾切除等方法[2-3]，效果不甚理想。中医治疗ITP具有明显优势，在整体观念指导下辨证论治，可显著改善患者出血症状，且不良反应小，能长期稳定提高患者的生活质量[4-5]。本研究检索近30年中医药治疗ITP期刊文献，运用数据挖掘技术，研究中医药治疗ITP的组方用药规律，以期为ITP的中医治疗提供研究思路和临床用药参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源及检索策略

计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊数据库（VIP）、万方数据知识服务平台（万方），检索时间范围1989－2019年。检索策略：采用高级检索，以标题、摘要、主题词和关键词为检索入口，以“原发免疫性血小板减少症”“特发性血小板减少性紫癜”“免疫性血小板减少症”“血小板减少性紫癜”及“中医”“中药”“中医药”“中西医结合”为主题词组合检索。以CNKI为例，检索式为：（SU=中医 OR SU=中药 OR SU=中医药 OR SU=中西医结合）AND（SU=原发免疫性血小板减少症 OR SU=特发性血小板减少性紫癜 OR SU=免疫性血小板减少症 OR SU=血小板减少性紫癜）。

1.2 文献纳入标准

①中医药治疗ITP临床研究文献；②ITP诊断标准明确，且无其他兼症；③样本量≥20例且参照《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识（2016年版）》[2]判定为疗效确切。

1.3 文献排除标准

①文献综述、个案报道、动物实验及专家经验介绍；②文献中处方药味不全，且无疗效分析；③无明确辨证分型治疗的文献；④一稿多投者或对同一批研究对象从不同角度分析者只取其中1篇。

1.4 数据规范与录入

参照2015年版《中华人民共和国药典》（一部）[6]对中药药名进行规范，如“赤白芍”规范为“赤芍”和“白芍”，“土大黄”规范为“羊蹄根”；不同炮制方法导致药物功效发生显著变化的同种中药分别录入，如“法半夏”“姜半夏”“清半夏”。参照2015年版《中华人民共和国药典》（一部）[6]对药物的性味归经进行分类。参照全国高等中医药院校“十二五”规划教材《中药学》[7]对药物功效进行分类。

将纳入文献的基本信息录入Microsoft Excel 2016，包括文献名称、作者信息、年份、中医证型及处方用药，建立文献数据库，对高频药物信息按照二分类变量进行记录，采用双人录入、交叉核对以减少差错。

1.5 统计学方法

采用Microsoft Excel 2016对药物使用频次、功效类别及性味归经进行统计；药物关联规则分析采用Apriori算法，使用IBM SPSS Modeler 18.0软件进行分析；使用SPSS21.0软件对高频药物进行系统聚类分析。

2 结果

2.1 文献纳入

共检索到4281篇中医药治疗ITP相关文献，根据文献纳入排除标准，运用NoteExpress3.2软件进行筛选和查重，最终纳入文献192篇，涉及中药复方439首。具体流程见图1。

图1 中医药治疗ITP文献筛选流程图

2.2 用药频次

439首处方共涉及药物224味，累计用药5259次。按使用频次从高到低排序，频次＞50的药物共32味，包括生地黄、当归、仙鹤草、黄芪、牡丹皮等，见表1。

表1 439首中医治疗ITP处方高频药物（频次＞50）

药物频次频率/% 药物频次频率/% 生地黄24656.03 紫草9822.32 当归21047.83 水牛角9521.64 仙鹤草20145.78 女贞子9521.64 黄芪19845.10 白茅根8419.13 牡丹皮18141.23 知母8018.22 茜草17640.09 炙甘草7517.08 白术15635.53 玄参6514.80 甘草13630.97 大枣6514.80 党参12628.70 黄芩5712.98 赤芍12528.47 连翘5512.52 墨旱莲11626.42 黄柏5412.30 茯苓11325.74 侧柏叶5312.07 三七11225.51 丹参5312.07 熟地黄10724.37 山药5211.84 阿胶10523.91 龙眼肉5211.84 白芍10223.23 山萸肉5111.61

注：频率（%）＝药物出现频次÷处方总数×100%

2.3 药物功效类别

对224味中药的功效进行分类，可归纳为补虚药、清热药、止血药、活血化瘀药等17类，见表2。

表2 439首中医治疗ITP处方药物功效类别

功效类别药味数频率/% 功效类别药味数频率/% 补虚药4821.43 理气药73.13 清热药4520.09 平肝熄风药62.68 止血药2812.50 消食药52.23 活血化瘀药15 6.70 化痰止咳平喘药52.23 解表药14 6.25 泻下药41.79 利水渗湿药13 5.80 温里药41.79 收涩药10 4.46 安神药41.79 祛风湿药 7 3.13 开窍药20.89 化湿药 7 3.13

2.4 药物性味归经

对使用频次≥10的87味中药的性味归经进行分析。5种药性中，以寒、温、平性为主；7种药味中，以甘、苦、辛味为主；在归经方面，归肝经药物最多，其次为归肾、心、肺、脾经药物。见表3～表5。

表3 439首中医治疗ITP处方中使用频次≥10的药物药性分布

药性频次频率/% 药性频次频率/% 寒3742.53 凉33.45 温2427.59 热22.30 平2124.14

表4 439首中医治疗ITP处方中使用频次≥10的药物药味分布

药味频次频率/% 药味频次频率/% 甘5360.92 酸 78.04 苦4248.28 咸 66.90 辛2124.14 淡 22.30 涩 8 9.20

表5 439首中医治疗ITP处方中使用频次≥10的药物归经分布

归经频次频率/% 归经频次频率/% 肝5563.22 大肠910.34 肾3439.08 胆8 9.20 心3337.93 心包4 4.60 肺3135.63 小肠2 2.30 脾3034.48 三焦2 2.30 胃2124.14

2.5 关联规则分析

2.5.1 二项关联

将前项最小支持度设置为20%，规则的最小置信度设置为50%，进行二项关联分析。结果显示，中医药治疗ITP常用药对有生地黄-牡丹皮及黄芪配伍党参、白术、当归、茯苓等，见表6。

表6 中医治疗ITP药物二项关联分析结果（支持度≥20%，置信度≥50%）

后项前项支持度/%置信度/% 生地黄牡丹皮41.4289.50 黄芪党参28.8385.71 黄芪白术35.7085.25 白术茯苓25.8682.30 生地黄赤芍28.6081.60 当归白术35.7080.12 黄芪当归47.8372.72 黄芪茯苓25.8572.56 牡丹皮赤芍28.6072.00 生地黄墨旱莲26.5470.69 当归熟地黄24.2565.09 党参白术35.6964.10 女贞子墨旱莲26.5460.34 水牛角赤芍28.6052.00 仙鹤草茜草40.2751.70

2.5.2 三项关联

将前项最小支持度设置为20%，规则的最小置信度设置为60%，进行三项关联分析，结果显示治疗ITP常配伍使用黄芪、党参、当归、白术和茯苓，以及牡丹皮、生地黄、赤芍等，见表7。

表7 中医治疗ITP药物三项关联分析结果（支持度≥20%，置信度≥60%）

后项前项支持度/%置信度/% 黄芪党参、当归22.8887.00 黄芪党参、白术22.8886.00 黄芪白术、当归28.6083.20 当归党参、白术22.8883.00 黄芪茯苓、白术21.2882.80 牡丹皮赤芍、生地黄23.3478.43 黄芪仙鹤草、当归22.4275.51 牡丹皮甘草、生地黄20.8272.53 牡丹皮茜草、生地黄25.6366.96 牡丹皮仙鹤草、生地黄26.0966.67 生地黄茜草、仙鹤草20.8263.73 党参茯苓、白术21.2862.37

2.5.3 关联规则网络

对高频药物间的关联性进行可视化，两药间的链接为两药同时出现在一个复方中的频次，对高于40的链接进行描绘，形成关联规则网络，见图2。图中线条颜色越深代表药物间关联性越强，可以看出，黄芪、当归、白术之间，以及生地黄、赤芍、牡丹皮、水牛角之间关系较为密切。

2.6 系统聚类分析

运用SPSS21.0对高频药物进行系统聚类分析，结合专业知识和聚类分析树状图，当截距为20，聚为6类时效果最好，树状图见图3，聚类结果见表8。

图2 中医治疗ITP高频药物关联网络

图3 中医治疗ITP高频药物系统聚类分析树状图

表8 中医治疗ITP高频药物系统聚类结果

聚类成员数药物主要功效 C1 9生地黄、白茅根、赤芍、甘草、连翘、牡丹皮、水牛角、玄参、紫草清热凉血、活血化瘀 C210阿胶、白芍、白术、大枣、当归、党参、茯苓、黄芪、龙眼肉、炙甘草益气补血、健脾养心 C3 1仙鹤草收敛止血 C4 3侧柏叶、黄芩、茜草凉血止血 C5 7熟地黄、知母、山药、山萸肉、黄柏、墨旱莲、女贞子滋阴泻火、凉血止血 C6 2丹参、三七活血化瘀

3 讨论

数据挖掘技术能从海量信息中找到潜在、有意义的规律和关联。在中医药领域，越来越多的研究者借助频数统计、关联规则、聚类分析等数据挖掘方法，探寻辨证用药的特点和规律[8-9]。本研究频次分析结果显示，频次＞50的药物共32味，占全部药味的14.28%，占总用药频次的66.44%，表明中医药治疗ITP用药较为集中。药物类别分布以补虚药、清热药、止血药和活血化瘀药为主，与既往认为ITP基本病机为阴虚火旺、血热妄行、气不摄血及瘀血阻络相符[10]。补虚药以补阴药和补阳药为主，补气药和补血药并存。ITP临床多表现为慢性疾病，病程较长，迁延不愈，初期气不摄血，血溢脉外，久则耗伤气阴，致阴阳两虚之证。ITP相关中医证型研究显示，292例ITP患者中，阴虚证和阳虚证患者达208例，占71.23%[11]。补阴药辅以补阳药，合《景岳全书》“阴得阳升而泉源不竭”之意，可获良效。ITP起病之初多责之于火热邪气亢盛，或由外感六淫之邪入里化热，或由脏腑功能失调而蕴生内热，或由情志郁结而气郁化火，治以清热凉血为法[12]。清热药以生地黄、紫草、赤芍、水牛角等为主，有清热凉血之功。止血药以收敛止血药和凉血止血药为主。《血证论》提出“止血”“消瘀”“宁血”“补虚”治血四法。治疗ITP止血为第一要义[13]。ITP病程缠绵，患者久病体虚，因虚致瘀，瘀血贯穿病程始终，治疗多采用丹参、鸡血藤、桃仁等活血化瘀类药物，使瘀血消散，新血得生[14]。药物性味归经统计显示，寒凉药重于温热药但相差不大，药味以甘、苦、辛味为主，归经以归肝经药物最多。综合分析，中药治疗ITP以苦寒、甘温两类药物为主。苦寒直折，可泻火热之邪；甘温入脾，可补气生血。肝主藏血，“一切血证总不外理肝也”（《血证论》），药物入肝经可疏肝理气，使肝有所藏，血归于经，同时兼顾肾、心、脾、肺，五脏同调。

二项关联规则分析结果表明，治疗ITP常用药对有黄芪配伍党参、白术、茯苓、当归，其中党参、白术、茯苓为四君子汤主要组成，健脾益气，配伍黄芪加强益气升提之功，当归养血补血，共奏健脾益气、养血止血之效；生地黄、牡丹皮、赤芍、水牛角常配伍使用，清热解毒、凉血散瘀；此外，墨旱莲-女贞子为二至丸，补益肝肾、滋阴止血，对ITP阴虚血热型尤为适用，药理研究显示其具有抗血栓、降血脂、调节免疫作用[15]。三项关联规则分析结果与二项关联表现出一致性，主要为黄芪、党参、当归、白术和茯苓，以及牡丹皮、生地黄、赤芍之间的配伍，表明临床常应用这两类药物配伍治疗ITP。

聚类分析可聚为6类。C1即《备急千金要方》犀角地黄汤加减[16]。水牛角苦咸、性寒，直入血分，凉血清心解热；生地黄味甘性寒，凉血滋阴；牡丹皮与赤芍清热凉血、活血化瘀。四药合用，共奏清热解毒、凉血散瘀之功。临床根据不同症状进行加减，以白茅根、紫草、玄参等加强凉血止血之力，或辅以连翘等升散透邪之品。C2为归脾汤加减。归脾汤源自《严氏济生方》，为治疗气血两虚、脾不统血的基础方[17]。脾居中焦，主运化，为后天之本，气血生化之源，《血证论》有“思虑伤脾，不能摄血……归脾汤统治之”。方中黄芪、白术、党参、大枣健脾补气生血，龙眼肉、当归养肝补血益心，阿胶补血止血，配伍白芍养血柔肝，肝脾同调。脾不统血型ITP临床较为多见，以归脾汤为基础方进行加减常可收桴鼓之效[18]。C3为仙鹤草一味药，表明仙鹤草在ITP治疗中应用十分广泛，大部分方剂包含此药。仙鹤草最早记载于《图经本草》，有止血、补虚之功，可用于身体各部位出血病症，且无论寒、热、虚、实均可应用，既可单独服用，也可配伍其他止血药，如与墨旱莲相须为用。药理研究表明，仙鹤草中的仙鹤草素能提升血小板数量，提高血小板黏附性和聚集性，加速促凝物质释放，从而发挥止血作用[19]。C4中侧柏叶凉血止血，黄芩清热泻火，二药配伍可治血热妄行之吐血、衄血、便血等；茜草苦寒，入肝经，凉血止血祛瘀。三药共同发挥清热凉血止血的作用。C5中熟地黄滋阴养血、养肝益肾、填精益髓，为补血要药；知母清热、滋补肾阴，常配伍熟地黄治疗阴虚火旺之证；山药甘平，补脾胃、益肺肾；山萸肉酸涩、微温，补肝肾；黄柏苦寒入肾经，清虚热；墨旱莲、女贞子补益肝肾、滋阴止血。此组合清热养阴、凉血止血、滋补肝肾，以补肾阴为主。C6为丹参、三七，主要功效为活血化瘀。难治性ITP患者常有皮肤出血经久不散，“离经之血，虽清血、鲜血，亦是瘀血”（《血证论》），丹参、三七配伍有止血而不留瘀、祛瘀血以生新血之功[20]。

综上，本研究采用数据挖掘方法对治疗ITP的高频药物及常用药对、药组进行分析，揭示了中医药治疗ITP的组方用药规律，得到归脾汤、犀角地黄汤和二至丸3个基本方，重在健脾益气摄血、清热凉血止血，久病当重视补益肝脾肾，或活血化瘀，可为ITP的临床辨治组方和深入研究提供借鉴。

[1] AUDIA S, MAHÉVAS M, SAMSON M, et a1. Pathogenesis of immune thrombocytopenia[J]. Autoimmunity Reviews,2017,16(6)：620-632.

[2] 中华医学会血液分会止血与血栓学组.成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)[J].中华血液学杂志,2016, 37(2)：89-93.

[3] 彭军.原发免疫性血小板减少症治疗进展[J].临床血液学杂志,2019, 32(1)：9-12.

[4] 沈静涵,周韶虹.原发免疫性血小板减少症的中医药治疗进展[J].天津药学,2015,27(6)：68-69.

[5] 纪超伦,刘宝山.原发免疫性血小板减少症的中医药治疗研究进展[J].山东中医杂志,2014,33(7)：610-612.

[6] 国家药典委员会.中华人民共和国药典：一部[M].北京：中国医药科技出版社,2015.

[7] 高学敏.中药学[M].北京：人民卫生出版社,2014.

[8] 龚燕冰,倪青,王永炎.中医证候研究的现代方法学述评(一)——中医证候数据挖掘技术[J].北京中医药大学学报,2006,29(12)：797-801.

[9] 毛斌,吴宏赟,胡志强.关联规则在方剂数据挖掘中的应用述评[J].环球中医药,2013,6(10)：791-794.

[10] 黄振翘,梁冰,陈信义,等.实用中医血液病学[M].上海：上海科学技术出版社,2005：551-554.

[11] 白玉盛,李晓征,黄志惠,等.中医证型对原发免疫性血小板减少症患者接受激素治疗反应的评估[J].重庆医学,2019,48(8)：1309-1311.

[12] 李露,江劲波.江劲波治疗原发免疫性血小板减少症经验[J].湖南中医杂志,2019,35(7)：27-28.

[13] 刘伟,马西虎,黄志惠,等.结合《血证论》探讨慢性原发免疫性血小板减少症中医治疗[J].吉林中医药,2018,38(6)：644-647.

[14] 郭雪梅,周永明.周永明教授辨治原发免疫性血小板减少症经验[J].光明中医,2018,33(6)：783-785.

[15] 邹勇,左铮云,赵海梅,等.二至丸药理作用研究进展[J].江西中医药,2015,46(3)：75-76,80.

[16] 虞舜,仇伟.犀角地黄汤方名出处考[J].江苏中医药,2009,41(12)：75-76.

[17] 张颗颗.归脾汤出处探源[J].四川中医,2009,27(1)：125-126.

[18] 刘恺.归脾汤加减治疗特发性血小板减少性紫癜验案举隅[J].湖北中医杂志,2019,41(6)：49-51.

[19] 黄兴,王哲,王保和.仙鹤草药理作用及临床应用研究进展[J].山东中医杂志,2017,36(2)：172-176.

[20] 周永明,陈其文.免疫性血小板减少症的中医论治策略[J].中国中西医结合杂志,2011,31(8)：1038-1040.

Study on Medication Laws of TCM for Treatment of Primary Immune Thrombocytopenia Based on Data Mining

XU Hao1, CHEN Wei2, BAO Jizhang1, ZHU Wenwei1, ZHOU Yongming1

To analyze the medication characteristics and prescription rules of TCM for the treatment of primary immune thrombocytopenia (ITP) based on data mining.Clinical literature about TCM treatment for ITP from 1989 to 2019 was retrieved from CNKI, Wanfang Data Knowledge Service Platform, Chinese Biomedical Literature Database (CBM), and Chinese Periodical Database (VIP). The prescriptions and drug information in the literature was extracted, and the prescription database was constructed. Drug use and distribution of property, taste and meridian were collected. Binomial and triple association rule analysis and cluster analysis were carried out for high-frequency drugs.Totally 192 articles were included, and 439 prescriptions were screened, involving 224 kinds of Chinese materia medica and 17 categories, including tonifying deficiency medicine, heat-clearing medicine, bleeding-stopping medicine. The treatment medicine of ITP was characterized by both sweet-warm and bitter-cold in nature, and meridian of liver and kidney. There were 32 kinds of Chinese materia medica with a frequency ≥50 times, including Rehmanniae Radix, Angelicae Sinensis Radix, Agrimoniae Herba, Astragali Radix, and Moutan Cortex. 15 binomial correlations and 12 trinomial correlations obtained from association rules analysis, including Rehmanniae Radix - Moutan Cortex, Astragali Radix - Codonipsis Radix, Moutan Cortex - Paeoniae Radix Rubra - Rehmanniae Radix. When clustered into 6 categories, the clustering effect was the best.The TCM prescriptions for treatment of ITP pay attention to tonifying the spleen and qi to control blood, clear heat and cool the blood to stop bleeding. Chronic diseases should attach importance to tonifying liver, spleen and kidney, or promoting blood circulation to remove blood stasis.

primary immune thrombocytopenia; TCM; medication laws; data mining

R259.932；R2-05

1005-5304(2021)04-0041-06

10.19879/j.cnki.1005-5304.202001057