中医“动静结合”理论与骨载荷自适应重构机制相关性探讨

2021-04-20张宏伟李元贞王志鹏赵希云曹林忠姚川江马涛陈钵郭成龙张晓刚

中国中医药信息杂志 2021年4期

张宏伟，李元贞，王志鹏，赵希云，曹林忠，姚川江，马涛，陈钵，郭成龙，张晓刚

张宏伟1，2，李元贞2，王志鹏2，赵希云2，曹林忠1，姚川江1，马涛1，陈钵1，郭成龙2，张晓刚2

1.甘肃中医药大学，甘肃兰州 730000； 2.甘肃中医药大学附属医院，甘肃兰州 730020

“动静结合”是骨折治疗原则之一，其对骨折端的间歇性刺激具有促进骨折愈合的作用。然“动”“静”结合不当，易引发骨折延迟愈合甚至不愈合。骨折愈合过程中微动产生应压力载荷激发骨自适应重构，促进骨结构完整和骨生物机械功能恢复，然其机制仍不明确。本文从骨折愈合过程探寻中医“动静结合”理论与骨载荷自适应重构的相关性理论机制，科学阐释“动静结合”理论。

动静结合；骨载荷；骨折；自适应重构

中国接骨学认为，世界骨科从坚强内固定到生物学固定理念的转变，其理论核心是“动静结合”，是集“整复-固定-功能锻炼”为一体的骨折治疗模式，符合骨生物学特性，满足骨愈合生物力学的需求[1]。骨折愈合是一个增殖的生理过程，表现为成骨细胞被激活，调节成骨细胞-破骨细胞-骨细胞的耦合，促进骨折部位的修复。然而，骨是如何对“动静结合”机械信号作出反应及激发自适应重构，特别是成骨细胞和破骨细胞如何感知、调控表达，兹就其理论机制探究如下。

1 “动静结合”理论现状

“动静结合”理论源自《黄帝内经》“动以养身，静则养神”，《仙授理伤续断秘方》“固定与活动统一”对其作了进一步规范，阐述了骨折整复、固定、活动及内外用药的治疗原则。20世纪初，中国这一接骨学理论受到西方医学的挑战，国际内固定研究学会（Arbeit Fuer Osteosynthese，AO）提倡的“解剖对位、坚强内固定、无创操作及早期无痛”实现“一期愈合”曾占据骨折治疗领域的主流地位，但其应力遮挡与再骨折的失败又引发业界反思；而以中国方先之、尚天裕教授等为代表提出的“动静结合、筋骨并重”更是现代骨科学（current orthopedics，CO）理论的精髓，强调骨自身的愈合能力及重塑，与血运、活动、骨痂等息息相关。随着CO理论得到广泛认可，AO指导思想实现了向保护骨折端血供、不强求解剖复位及生物学固定理论转变[2]。有研究对细胞施加持续和间断压力，发现间断压力刺激更利于骨折愈合，进一步验证了“动静结合”理论的先进性[3]。Buha等[4]通过建立羊胫骨骨折模型，添加持续频率为0.5 Hz的轴向微动17 min，观察12周，发现微动刺激明显促进骨痂的形成，并加速骨折断端的愈合。李瑛等[5]研究小夹板对骨折愈合的影响，认为微动加速了断端局部矿物化，促进骨膜骨痂的成骨，是促进骨折加速愈合的最重要机制。唐浩琛等[6]应用手法复位、小夹板固定结合微动运动治疗肱骨干骨折，闭合复位后，根据微动理论进行早期功能锻炼，获得满意临床疗效，具有方法简单、经济的优势。Taufik等[7]针对胫骨骨折患者，行足底屈肌等长练习，缩短了骨折愈合时间，认为间歇性运动影响成骨细胞的活性和骨痂的形成，防止骨折延迟愈合或不愈合。这些研究直接或间接印证了“动静结合”理论在骨折愈合及重塑中的重要价值。

2 “动静结合”理论与骨载荷自适应重构机制关系

2.1 在促进骨形成及骨重塑过程中的作用机制

骨折愈合是一种高度动态的组织经历不断重塑的过程，以适应不断变化的机械应力，并快速修复“动”继发的“微疲劳骨折”。其类型可分为一期愈合和二期愈合，其中二期愈合是最常见的骨折修复方式，是指骨折端接触不够紧密而又存在一定活动的软骨成骨过程，断端在应力刺激下，经历炎症反应、早期骨痂形成、成熟骨痂期和骨适应性重塑过程，最终实现愈合[8]。既往研究表明，在动态力学刺激下，随着应变水平增加和骨折块间的间接复位，激发骨折愈合，表明骨折愈合过程中机械因素与细胞因素之间存在相互作用，骨折局部的微动刺激能促进骨痂形成和软骨内骨的形成[9]。Claes[10]也认为，骨折局部机械刺激加速膜内及软骨内骨形成。研究显示，在成骨细胞体外培养过程中，每日加载30 min生理承受范围的循环应变机械刺激，导致成骨细胞增殖分化增加[11]。Lienau等[12]研究羊胫骨骨折愈合过程中CYR61蛋白的表达及其与机械固定稳定性的关系指出，新血管的形成是骨愈合的前提条件，尤其对于软骨的替代，CYR61是一种细胞外基质相关信号蛋白，具有促进血管生成、间充质干细胞扩张和分化的作用，证实CYR61在骨折愈合过程中表达在软骨和骨形成中起重要作用，机械刺激能促使CYR61对间充质干细胞、成骨细胞和内皮细胞的直接增殖作用，体外研究表明，机械应力导致成纤维细胞和平滑肌细胞CYR61明显表达，而此项结果显示机械刺激导致CYR61蛋白可能在骨折愈合过程发挥重要作用。非特异性炎症反应阶段，血管内皮细胞是启动修复的感受器，骨折本身是诱发因素；而骨骼中广泛的血管组织主要分布于骨单位中央区，包裹状态下普通应力刺激反应不敏感，而损伤性刺激会激发反应，分泌多种细胞因子，调控干细胞、成骨细胞及破骨细胞的表达活动[13]。软骨组织修复过程中，形成新生血管细胞在骨折端聚集并分化，生长成骨痂的血管床。“动静结合”过程中通过肌肉组织动力促进组织修复区域的血流量增加，加速血管床形成[14]。Hulth[15]指出，骨的延长源自反复微损伤或骨痂骨折所产生的大量成骨信号，加速骨折愈合过程。研究表明，历经早期骨痂与骨痂成熟期，破骨细胞将未成熟的编织骨和基本的软骨基质都去除，开始重塑的过程，最终重建典型的骨结构和哈弗斯系统，此过程来源于“动”“静”结合过程中骨骼受到的机械应力[16]。在骨折重塑阶段，骨细胞被认为是骨对机械负荷反应的主要调节因子。机械负荷引起的骨基质变形被认为会导致腔隙小管系统内间质液体流动，从而激活骨细胞机械感受器，导致骨细胞基因表达改变，最终增加骨形成，减少骨吸收[17]。因此，“动静结合”理论认为，“微动”产生机械刺激具有激活骨细胞感受器的作用，但重复的应力作用在骨上会导致微裂纹产生，微裂纹可能会扩展和结合，如修复不及时，则易继发骨延迟愈合甚至不愈合，因此要求“动”“静”结合，通过“静”实现微裂纹修复，避免骨折不愈合或延迟愈合发生[18]。骨折重塑过程可能需几个月甚至几年才能完成，需要不断机械刺激，在恢复骨骼正常形态和完整性同时，恢复骨生物机械功能，最终完成骨折愈合过程[19]。

2.2 在骨愈合与重塑过程中的筋骨平衡关系

肌肉和骨骼之间存在复杂而多维的交叉对话。“筋束骨、骨张筋、筋骨并重”，强调正骨与理筋的作用关系。“动”“静”结合过程有助于筋骨关系的梳理，“骨复位，筋回槽”，对骨折的愈合和结构重塑具有促进作用；骨骼肌对骨折修复的重要性早已得到重视，开放性骨折按照Gustilo-Anderson评分标准分类，骨折的严重程度几乎完全取决于软组织（肌肉）损伤的程度[16]。肌肉通过近距离提供血管床和调节骨骼负荷间接影响骨折愈合，肌肉瘫痪、废用性萎缩或制动都是机械负荷影响骨折愈合的佐证[20]。研究表明，初级纤毛是细胞上的一个感觉器官，可以感知和传递机械负荷[21]，缝隙连接蛋白43是肌肉中的机械传递通路，通过提供细胞或旁分泌刺激促进骨骼肌的健康，有助于促进骨折愈合[22]。卫星细胞传统上被认为是一种单能性的肌源性前驱细胞，处于静止状态，直到外部机械刺激触发进入再生状态，然后产生成肌细胞，融合形成新的多核肌纤维，同时卫星细胞能通过自我更新补充现有干细胞库[23]。研究表明，成年小鼠的pax7卫星细胞的基因缺失可完全阻断再生肌细胞的发生，严重影响骨折愈合[24]。魏成建等[25]研究显示，智能气囊小夹板能有效纠正AO C3.1型桡骨远端骨折手法复位后的残余侧方移位，表明动静结合具有促进骨折渐进性复位作用。总之，筋可养骨，又可束骨，在“动静结合”中实现骨正筋柔。

2.3 “动静结合”理论下的相关应力

“动静结合”过程中产生的机械力包含轴向压缩、牵张、弯曲、扭转和平移剪切等多种相关联的力[26]。而压应力、牵张力、流体剪切力、超声波应力等多种力均可调控成骨细胞的增殖与分化，并引起骨的适应性重塑。根据Wolff定律，机械刺激是骨性质的关键决定因素，重复加载会引起骨骼适应性反应，使骨骼能更好应对这些负荷；骨骼及其小梁的强度代表其最重要的生理特征，但与机械负荷的大小有关，骨骼针对“机械”负荷形成一个组织级的负反馈系统，即机械稳定器，通过打开和关闭以增加或减少其强度的生物机制确定骨强度，而负荷来自肌肉力量，因此肌肉力量强烈影响骨适应性载荷[27]。机械负荷减少和急性废用导致骨强度降低，而机械负荷过度又可导致骨的微损伤，间歇性的机械负荷加速修复和重塑[28]。因此，“动静结合”理论满足了骨强度的增加、骨微损伤的修复和适应性重塑。

3 小结

“动静结合”理论符合骨力学应力再生理论，骨能够将机械刺激转化为形态、强度的动态结果[29-30]。机械负荷的方向、不同的应力类型、组织应变的方向均可影响骨痂的形成、重塑，骨对机械载荷做出适应性反应，在应力区得到强化[31]，尤其低强度、高频率的机械负荷被认为是增加骨形成最有效的方法[32]。迄今研究表明，理论层面的“动静结合”与骨自适应性重构具有因果关系，但揭示二者关系的机理仍缺乏直接证据，未来随着有限元技术在骨科领域的广泛应用，有可能较为直观揭示其机制。

[1] 张宏伟,毛兰芳,宋敏,等.组合卡肩式固定夹板的“弹性固定”原理及“动静结合”设计理念[J].中国中医药信息杂志,2015,22(11)：109- 110.

[2] 赵文韬,张晓刚,赵希云,等.中医“动静结合”理论与应力刺激成骨细胞增殖分化调控机制的相关性探讨[J].中国中医药信息杂志,2017, 24(9)：8-10.

[3] 张西正.骨重建的力学生物学研究[J].医用生物力学,2016,31(4)：356-361.

[4] BUHA A, JUGDAOHSINGH R, MATOVICI V. Bone mineral health is sensitively related to environmental cadmium exposure- experimental and human data[J]. Environ Res,2019,176：108539.

[5] 李瑛,费攀,付先芸,等.小夹板固定对实验性家兔长管状骨骨折愈合骨密度的影响[J].世界中西医结合杂志,2008,3(7)：388-389,392.

[6] 唐浩琛,向明,陈杭,等.手法复位小夹板外固定结合微动理念锻炼治疗肱骨干骨折[J].中国骨伤,2016,29(1)：82-86.

[7] TAUFIK N H, TULAAR B M, MOESBAR N, et al. The effect of isometric exercise plantar flexor on osteoblast activity measured by bone specific alkaline phosphatase and callus formation in a patient post open reduction internal fixation with non-articular tibia fracture[J]. Open Access Maced J Med Sci,2019,7(20)：3409-3415.

[8] CLAES L, REUSCH M, GOCKELMANN M, et al. Metaphyseal fracture healing follows similar biomechanical rules as diaphyseal healing[J]. J Orthop Res,2011,29(3)：425-432.

[9] EINHORN T A, GERSTENFELD L C. Fracture healing： mechanisms and interventions[J]. Nat Rev Rheumatol,2015,11(1)：45-54.

[10] CLAES L. Mechanobiology of fracture healing part 1：Principles[J]. Unfallchirurg,2017,120(1)：14-22.

[11] KASPAR D, SEIDL W, NEIDLINGER-WILKE C, et al. Dynamic cell stretching increases human osteoblast proliferation and CICP shnthesis but decreases osteocalcin synthesis and alkaline phosphatase activity[J]. J Biomech,2000,33(1)：45-51.

[12] LIENAU J, SCHELL H, EPARI DR, et al. CYR61 (CCN1) protein expression during fracture healing in an ovine tibial model and its relation to the mechanical fixation stability[J]. J Orthop Res,2006,24(2)：254-262.

[13] 刘振东,马梦然.骨折愈合理论研究现状[J].中国矫形外科杂志, 2010,18(16)：1401-1405.

[14] LOI F, CORDOVA L A, PAJARINEN J, et al. Inflammation, fracture and bone repair[J]. Bone,2016,86：119-130.

[15] HULTH A. Current concept of fracture healing[J]. ClinOrthop, 1989,249：265-284.

[16] CLAES L, RECKNAGEL S, IGNATIUS A. Fracture healing under healthy and inflammatory conditions [J]. Nat Rev Rheumatol,2012, 8(3)：133-143.

[17] MOSSER D M, EDWARDS J P. Exploring the full spectrum of macrophage activation[J]. Nat Rev Immunol,2008,8(12)：958-969.

[18] MANTOVANI A, BISWAS S K, GALDIERO M R, et al. Macrophage plasticity and polarization in tissue repair and remodelling[J]. J Pathol,2013,229(2)：176-185.

[19] HARWOOD P J, NEWMAN J B, MICHAEL L R. An update on fracture healing and non-union[J]. Orthop Trauma,2010,24：9-23.

[20] PERREN S. Physical and biological aspects of fracture healing with special reference to internal fixation[J]. Clinical Orthopaedics and Related Research,1979,2(138)：175-196.

[21] GOODSHIP A E. Mechanical stimulus to bone[J]. Annals of the Rheumatic Diseases,1992,51(1)：4-10.

[22] RICE J C, COWIN S C, BOWMAN J A. On the dependence of the elasticity and strength of cancellous bone on apparent density[J]. J Biomech,1988,21(2)：155-168.

[23] SANTOLINI E, WEST R, GIANNOUDIS P V. Risk factors for long bone fracture non-union：a stratification approach based on the level of the existing scientific evidence[J]. Injury,2015, 46(Suppl 8)：S8-S19.

[24] GIANNOUDIS P V, EINHORN T A, MARSH D. Fracture healing：the diamond concept[J]. Injury,2007,38(4)：S3-S6.

[25] 魏成建,陶宝琛,张满臣,等.动力气囊压垫纠正桡骨远端AO C3.1型骨折残余侧方移位的三维有限元分析[J].医用生物力学,2018,33(1)：13-17.

[26] LOBOA E G, BEAUPRE G S, CARTER D R. Mechanobiology of initial pseudarthrosis formation with oblique fractures[J]. J Orthop Res, 2001,19(6)：1067-1072.

[27] FROST H M. A 2003 update of bone physiology and Wolff's Law for clinicians[J]. Angle Orthod,2004,74(1)：3-15.

[28] FROST H M. Wolff's Law and bone's structural adaptations to mechanical usage：an overview for clinicians[J]. Angle Orthod, 1994,64(3)：175-188.

[29] CLAES L, MEYERS N, SCHULKE J, et al. The mode of interfragmentary movement affects bone formation and revascularization after callus distraction[J]. PLoS One,2018, 13(8)：e0202702.

[30] CLAES L E, MEYERS N. The direction of tissue strain affects the neovascularization in the fracture-healing zone[J]. Med Hypotheses,2020,137：109537.

[31] SCHUELKE J, MEYERS N, REITMAIER S, et al. Intramembranous bone formation after callus distraction is augmented by increasing axial compressive strain[J]. PLoS One,2018,13(4)：e0195466.

[32] REICH K M, TANGL S, HEIMEL P, et al. Histomorphometric analysis of callus formation stimulated by axial dynamisation in a standardised ovine osteotomy model[J]. Biomed Res Int,2019,2019：4250940.

Correlation Discussion on TCM Theory of “Dynamic-static Integration” and Mechanism of Adaptive Remodeling of Bone Load

ZHANG Hongwei1,2, LI Yuanzhen2, WANG Zhipeng2, ZHAO Xiyun2, CAO Linzhong1, YAO Chuanjiang1, MA Tao1, CHEN Bo1, GUO Chenglong2, ZHANG Xiaogang2

“Dynamic-static integration” is one of the treatment principles of fracture. Its intermittent stimulation of the fracture has the role of promoting fracture healing. However, the improper integration of “dynamic” and “static” may easily lead to delay or nonunion of fractures. In the process of fracture healing, the micro-motion generated by the pressure load stimulates the adaptive remodeling of bone, and promotes the integrity of bone structure and the recovery of bone biomechanical function, but the mechanism is still unclear. This article explored the correlation between the theory of “dynamic-static integration” and the mechanism of adaptive remodeling of bone load in the process of fracture healing, and scientifically explained the theory of “dynamic-static integration”.

dynamic-static integration; bone load; fracture; adaptive remodeling

R272.968.3

1005-5304(2021)04-0017-04

10.19879/j.cnki.1005-5304.202003575