格列卫与国产伊马替尼治疗初发慢性髓性白血病慢性期患者疗效和安全性比较及回顾性队列分析

王 宁，杜 新，张晓瀚，朱锦灿

(1.中国科学院大学深圳医院，广东 深圳 518106；2.深圳市第二人民医院，深圳大学第一附属医院，广东 深圳 518035)

甲磺酸伊马替尼作为慢性髓性白血病(CML)的一线治疗药物[1]，大大改善了CML的疗效和生存。IRIS研究显示8年预计无事件生存(EFS)率达81%，OS率达85%[2]，在CML Ⅳ研究中，10年无进展生存(PFS)率为82%，OS率为84%[3]。但是原研伊马替尼高昂的价格限制了其临床应用。国产伊马替尼的批准上市，为部分经济困难的慢性髓性白血病慢性期(CML-CP)患者提供了更多的治疗选择。国产与原研伊马替尼治疗初发CML-CP的疗效和安全性分析也有报道，但数量不多。本研究回顾性分析评估国产伊马替尼和原研药格列卫治疗初发CML-CP患者的疗效和安全性。

1 资料和方法

1.1一般资料：收集2014年5月～2017年3月，我院和深圳市第二人民医院血液内科确诊的CML-CP患者，疾病诊断和分期符合WHO诊断标准，入选标准：年龄≥18岁初发CML-CP患者，除羟基脲外未接受其他任何抗CML治疗，重要脏器功能接近正常，共纳入CML-CP患者66例，格列卫组(A组)30例，国产伊马替尼组(B组)36例。本次研究经过我院医学伦理委员会同意。

1.2方法：A组和B组患者伊马替尼起始剂量均是400 mg，口服1次/d。患者出现不良反应时，酌情调整治疗剂量。骨髓染色体检查采用G显带技术，无分裂象细胞或骨髓干抽时，以荧光原位杂交(FISH)代替。BCR-ABL1(P210)融合基因转录本水平采用实时定量聚合酶链反应(RQ-PCR)法检测，BCR-ABL1转录本水平以国际标准化数值(BCR-ABL1IS)表示。

1.3有效性评估及标准：根据2015年NCCN临床实践指南所定义标准：完全血液学反应(CHR),完全细胞遗传学反应(CCyR)，部分细胞遗传学反应(PCyR),主要细胞遗传学反应(MCyR)，EFS时间：从开始使用伊马替尼治疗到发生任何事件[失去完全分子学和(或)细胞遗传学反应，进展到加速期阶段，转换为任何其他治疗方式]。

1.4安全性评估：根据NCI/NIH常见毒性标准3.0版本进行分级。

1.5统计学处理：数据采用SPSS 17.0软件进行统计分析。两组基线连续的变量的比较，采用2个独立样本的t检验或者非参数秩和检验，二分类变量采用χ2检验或者Fisher确切概率法，用Kaplan-Meier曲线描述EFS及PFS，并用Log-rank检验；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1A组与B组CML-CP患者的基线一般资料：2014年5月～2017年3月，共入选66例患者，观察终点至2019年4月，A组用药时间12～34个月，平均20个月，B组用药时间4.5～32个月，平均18个月，两组患者基线指标性别、年龄、发病时Sokal评分、伊马替尼治疗前病程、发病时血常规、骨髓原始细胞比例等，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 A组与B组CML-CP患者的基线一般资料

2.2两组疗效比较

2.2.13个月时治疗反应：A组有1例未获得CHR，该患者Sokal评分高危，B组2例未获得CHR，Sokal评分高危1例，中危1例，两组CHR差异无统计学意义(P=0.668)。两组MCyR比例分别是18例(60.0%)、20例(55.6%)，差异无统计学意义(P=0.718)；CCyR比例分别是11例(36.7%)、12例(33.3%)，差异无统计学意义(P=0.779)，BCR-ABL1IS≤10%比例分别是20例(66.7%)和22例(61.1%)，差异无统计学意义(P=0.643)。见表2。

表2 治疗3个月时两组疗效比较[例(%)]

2.2.26个月时治疗反应：A组全部(100%)获得CHR，B组33例(97.1%)获得CHR，差异无统计学意义(P=0.348)。两组CCyR比例分别是21例(70.0%)、22例(64.7%)，差异无统计学意义(P=0.655)。BCR-ABL1IS≤1%比例分别是17例(56.7%)和18例(52.9%)，差异无统计学意义(P=0.767)。见表3。

表3 治疗6个月时两组疗效比较[例(%)]

2.2.312个月时治疗反应：A组与B组可评估病例均处于CHR。两组CCyR比例分别是27例(90.0%)、28例(84.8%)，差异无统计学意义(P=0.543)。BCR-ABL1IS≤0.1%比例分别是19例(63.3%)和20例(60.6%)，差异无统计学意义(P=0.825)。见表4。

表4 治疗12个月时两组疗效比较[例(%)]

2.3疾病进展与生存：A组：治疗12个月时1例患者BCR-ABL1 10.883%，转达沙替尼140 mg/d治疗6个月后达CCyR，Sokal评分高危，另1例患者BCR-ABL1 9.412%，疗效欠佳，失访，该患者Sokal评分中危。B组：有1例患者治疗3个月时BCR-ABL1 21.7%，转达希纳800 mg/d治疗6个月后达CCyR，该患者Sokal评分高危；另1例患者治疗3个月时BCR-ABL1 33.579%，疗效欠佳，停用国产伊马替尼，先后予达沙替尼治疗并联合化疗，无效后行异基因造血干细胞移植，存活11个月死亡，该患者Sokal评分高危；还有1例患者治疗3个月时BCR-ABL1 128%，未获得CHR，因经济条件限制，该患者仍口服国产伊马替尼治疗，该患者Sokal评分高危，多种染色体畸变，治疗6个月时BCR-ABL1 124.8%，仍未获得CHR，疗效欠佳而失访。中位追踪随访12(3～48)个月，A组和B组EFS率相比，Log-rank，P=0.735(χ2值为0.114)，PFS率Log-rank，P=0.790(χ2值为0.071)，差异均无统计学意义(P>0.05)。见图1和图2。

图1 两组无事件生存率

图2 两组无加速急变生存率

2.4不良反应：两组全部患者评估了伊马替尼治疗后的不良反应。 ①血液学不良反应：A组与B组患者Ⅲ级WBC减少的发生率分别是6.7%(2/30)和13.9%(5/36)，P=0.346。两组患者Ⅲ级PLT减少发生率分别是10.0%(3/30)和16.7%(6/36)，P=0.435，差异均无统计学意义(P>0.05)。WBC和PLT计数的谷值分别为1.3(1.0～1.8)×109/L和30.5(28.5～50.0)×109/L，短暂停药或减量后均可恢复，两组均无Ⅳ级血液学不良反应发生。②非血液学不良反应：伊马替尼常见的非血液学不良反应依次为水肿、恶心、骨关节痛、皮疹、腹泻、发热、肌肉痉挛和肝功能损害，多为Ⅰ～Ⅱ级，Ⅲ级非血液学不良反应少见，两组患者的非血液学不良反应发生谱和发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 非血液学不良反应发生情况[例(%)]

3 讨论

TKI是CML肿瘤分子靶向治疗药物，甲磺酸伊马替尼以其显著的疗效和良好的耐受性，成为CML一线治疗首选的TKI之一[4]。 Hughes等在尼洛替尼与原研伊马替尼的注册性研究中发现，原研伊马替尼组264例新诊断CML-CP患者，3个月时BCR-ABL1IS≤10%的患者比例为67%，12个月时MMR比例为27%[5]。Kim等报道了原研伊马替尼治疗CML-CP 6个月时的分子学反应，173例患者中，54.1%的患者BCR-ABL1IS≤1%[6]。IRIS研究显示，接受格列卫一线治疗的553例CML-CP患者12个月累积MCyR、CCyR分别为85%、69%，6年累积最佳MCyR、CCyR分别为89%、83%[7]。伊马替尼仿制品的上市为我国CML患者提供了更多的治疗选择。江倩等研究提示国产甲磺酸伊马替尼初始治疗新诊断CML-CP的早期血液学、细胞遗传学和分子学反应优异，安全性良好[8]。石红霞等比较国产仿制品与原研药伊马替尼用于初发CML-CP患者的有效性和安全性的同期队列研究结果显示，初发CML-CP患者服用国产药与原研药在治疗18个月内获得的血液学、细胞遗传学和分子学反应率相似，中位随访时间1年，两组患者12个月时EFS、PFS和OS率无明显差异[9]。本研究显示原研伊马替尼和国产仿制药治疗初发CML-CP患者，3个月时MCyR率和BCR-ABL1IS ≤10%的患者分别为60.0% vs 55.6%、66.7% vs 61.1%，6个月时CCyR率和BCR-ABL1IS≤1%的患者比例分别为70.0% vs 64.7%、56.7% vs 52.9%，12个月时BCR-ABL1IS≤0.1%率为63.3% vs 60.6，中位追踪随访12(3～48)个月，两组患者EFS率及PFS率相比，差异均无统计学意义(P>0.05)，我们的研究结果与上述文献报道基本类似。

研究证实，Sokal评分是预测CML-CP患者伊马替尼治疗预后的重要指标，与低危患者相比，中、高危患者细胞遗传学和分子学反应率降低，疾病进展和死亡风险增高[10]。本研究中有2例治疗效果欠佳的患者，改为尼洛替尼或达沙替尼治疗6个月后，都达到了CCyR；那些治疗效果不佳而转换其他治疗、复杂染色体核型、发生疾病进展者中，基本都是Sokal评分中、高危患者。对于这类患者，笔者建议增加伊马替尼剂量至600～800 mg/d，或者选择二代TKI如达沙替尼或者尼罗替尼治疗，若对伊马替尼和其他TKI都耐药的T315I突变，则进行造血干细胞移植。同时也证实了Sokal评分在CML患者治疗及预后评估中的实际意义。我国为发展中国家，大多是CML患者难以承受原研伊马替尼高昂的费用，本研究结果显示，国产伊马替尼治疗CML的早期临床疗效和安全性良好，与原研伊马替尼无明显差异，国产伊马替尼的批准上市，为部分经济困难的CML-CP患者提供了更多的治疗选择。

甲磺酸伊马替尼血液学不良反应主要是WBC及PLT减少，原研组和国产伊马替尼组患者Ⅲ级WBC减少的发生率分别是6.7%和13.9%，Ⅲ级血小板减少发生率分别是10.0%和16.7%。伊马替尼常见的非血液学不良反应依次为水肿、恶心、骨关节痛、皮疹、腹泻、发热、肌肉痉挛和肝功能损害，多为Ⅰ～Ⅱ级，Ⅲ级非血液学不良反应少见。

综上所述，本研究显示国产伊马替尼治疗初发CML-CP患者有较好的疗效及安全性，与原研伊马替尼比较差异无统计学意义；国产伊马替尼价格便宜，可作为原研伊马替尼的选择用药。Sokal评分是预测CML-CP患者治疗及预后的重要指标，Sokal评分为中、高危患者，可在早期分子学失败时策略性替换二代TKI，或选择有一线适应证的二代TKI作为初始治疗。