己酮可可碱治疗肢体微血管疾病2例报告

张天华，陈 波，迟德财，吉中杰

(哈尔滨医科大学附属第二医院血管外科，黑龙江 哈尔滨 150086)

1 病历摘要

本次研究经过本院医学伦理委员会同意。

病例1：患者男55岁。左无名指、小指紫绀，疼痛4 d。于2019年5月20日入我院风湿免疫科，追问病史，有高血压病史18年，个人吸烟史20余年。入院查体：左手无名指、小指冰冷，紫绀(图1A)，压痛(+)，双上肢桡动脉搏动良好、无差异。三维超声检查未见双侧锁骨下动脉及上肢动脉狭窄。诊断为左手指重度缺血、动脉炎、高血压病；当时入院时认为原因系动脉炎引起。经抗血小板、激素等药物及降压药治疗3 d后，手指症状未见改善，遂请血管外科会诊，考虑是动脉硬化闭塞症微血管病变引起，建议改行扩血管、抗血小板治疗，患者及家属要求转科，转科3 d后，患者手指温度改善，疼痛有所缓解，并要求出院。出院后口服己酮可可碱缓释片(石药集团欧意药业有限公司)及降压药，病情稳定，出院后随访20 d，手指温度和颜色恢复正常，疼痛消失(图1B)。

图1 病例1患者治疗前后对比

病例2：患者男，51岁。 因“进行性左足趾疼痛20 d、加重4 d伴溃疡”入院。患者20 d突然出现左足趾冰冷、疼痛，未给予治疗，之后症状逐渐加重，出现颜色改变，且出现左足第2足趾局部溃疡症状，遂来医院就诊。查体：左足第1、2趾末梢发黑，第2足趾部分皮肤坏死，坏死部分与周围界限清晰，无脓性液体渗出(图2A)，压痛明显，活动轻度障碍，左足背动脉搏动尚可，余各趾活动感觉可； 浅表淋巴结不大，胸骨无压痛，肝脾不大。 入院当天血常规白细胞计数、血小板计数未见异常。双下肢血管彩超无异常，双下肢踝肱指数(ABI)>1(图3)。入院后完善相关检查，诊断明确后，予以扩血管，抗血小板治疗5 d，患者因家事要求出院，出院时疼痛有所改善，出院后嘱患者戒烟酒，口服己酮可可碱缓释片(石药集团欧意药业有限公司)，出院后20 d，左足第2趾疼痛消失，黑色消退，溃疡愈合，非手术治疗有效，不予以手术截趾(图2B)。

图3 病例2患者踝肱指数

2 讨论

据估计，在美国有超过200万的患者接受截肢手术。非创伤性截肢的主要原因是外周动脉疾病(PAD)和糖尿病[1-2]。诊断PAD的标准测量是ABI，尽管ABI准确，但它不能很好地预测下肢预后。而微血管疾病(microvascular disease，MVD)作为一种全身现象，当伴发PAD的时候，患者截肢风险增高，这种增高是一种协同效应，而不是简单的相加效应；且MVD与下肢预后无关，与糖尿病或PAD状态无关[3-4]。尽管MVD可能是一个系统的过程，其发生机制尚不清楚，需要进一步研究[5]，但是近期的研究发现在一定程度上，冠状动脉、大脑动脉或外周动脉床动脉粥样硬化疾病的最初临床表现与遗传有关，与MVD的形成过程类似，MVD的出现可以独立预测下肢的预后[6]。

针对本文中的2例MVD，如果采用介入下动脉注射尿激酶等溶栓剂，仅能通过桡动脉和小腿的胫前动脉、胫后动脉进行，介入手术费用高、且效果欠佳，穿刺点血肿、脏器出血等并发症较多，对于经济条件差、恐惧手术的患者，找到良药是刻不容缓的。

MVD的药物治疗类似于微血管缺血性心脏病，仅限于改变生活方式或现有的动脉粥样硬化危险因素(即抗血小板药物、降脂或降糖疗法)和运动。虽然西洛他唑抗血小板药物具有血管舒张特性，已被证明可改善步行距离，减少再狭窄，并在外科手术或腔内血管重建术后1年截肢率明显改善；但是西洛他唑在国人服药后的副作用相对较大(特别是头痛)。己酮可可碱也称己酮可可豆碱，是甲基黄嘌呤的衍生物，也是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，能阻断环磷酸腺苷转变为单磷酸腺苷，它具有类似可可碱、 咖啡因和茶碱的特性，可改善血液流变学和扩展血管，具有扩张血管、增加患者机体血流量、降低血液黏滞度、改善血液循环等作用，也正因为如此，2015年《美国血管外科学会无症状性和间歇性跛行下肢动脉硬化闭塞症诊治指南》,2016年中华医学会的《下肢动脉硬化闭塞症诊治指南》都明确指出己酮可可碱可以用于下肢动脉硬化闭塞症的患者。不仅如此，有研究[7]证实，51例糖尿病患者在48个月内口服己酮可可碱(1 200 mg/d)后，红细胞变形能力明显改善，血浆纤维蛋白原水平明显降低；这些改善在48个月内保持不变，长期使用己酮可可碱后，微血管(即视网膜病变和肾病)和大血管(即缺血性心脏病和周围动脉闭塞性疾病)的并发症均得到改善，且无不良反应发生。这些数据表明己酮可可碱可能在治疗糖尿病血液流变学改变和肾脏疾病以及预防伴随的退行性血管并发症方面有重要作用。这与本文的2例病例的治疗结果是一致的。同时笔者再次强调，无论MVD的存在或不存在，下肢动脉血运重建都是必要的；事实上，在下肢主干动脉(如股浅动脉、腘动脉等)灌注显著减少的情况下，进行血管重建是避免截肢的关键部分。

综上所述，己酮可可碱用于微血管疾病的治疗疗效是肯定的，是一种安全有效的方法，但尚需要大样本远期随访结果进一步验证。