经内镜鼻胆管引流术与经内镜胆道支架置入术在低位恶性梗阻性黄疸术前胆道引流效果比较的Meta分析

王锦程， 余佩和， 苏 松， 李 波

西南医科大学附属医院 普通外科(肝胆)， 四川省院士(专家)工作站， 四川 泸州 646000

恶性胆道梗阻是胰胆管系统恶性肿瘤的常见并发症，其表现为胆管外源性压迫或胆管内源性生长[1]。恶性胆道梗阻分为高位梗阻和低位梗阻，肝门部肿瘤多导致高位梗阻，壶腹部及胰腺周围肿瘤多导致低位梗阻[2]。这类肿瘤恶性程度高，对于低位恶性胆道梗阻患者，胰十二指肠切除术是主要治疗方式[3]。但大多数恶性胆道梗阻患者均有不同程度的梗阻性黄疸。术前需要进行胆道引流，改善肝功能、凝血功能、营养状况和免疫功能，避免急性胆管炎，减少手术及术后并发症的发生[4-5]。且有研究[6]表明，术前胆道引流能够降低术后病死率、复发率，提高手术切除率。术前胆道引流包括3种类型：经内镜鼻胆管引流术(endoscopic nasobiliary drainage，ENBD)、内镜胆道支架置入术(endoscopic biliary stenting，EBS)和经皮肝穿刺胆管引流术(percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD)[7]。PTCD不推荐作为术前胆道引流的首选，因该操作属于侵入性有创操作，存在肿瘤播散等风险[8]。目前，在低位恶性梗阻性黄疸术前引流方式的选择上，ENBD或者EBS哪个更安全有效尚不清楚，因此，本研究对目前已发表的关于ENBD与EBS临床对照研究进行Meta分析，比较二者的临床疗效及安全性，为临床实践提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略 检索数据库包括：PMC database、EBSCO-Medline、Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国生物医学文献数据库、中国知网数据库、万方数据库和维普数据库。检索过程符合PRISMA原则[9]。英文检索词包括：“endoscopic nasobiliary drainage”“ENBD”“endoscopic biliary stenting”“EBS”“malignant distal obstructive jaundice”；中文检索词包括：“经内镜鼻胆管引流术”“经内镜胆道支架置入术”“低位恶性梗阻性黄疸”。检索从建库至2020 年8月发表的关于ENBD与EBS在低位恶性梗阻性黄疸术前胆道引流的所有中英文临床对照研究文献，严格按照纳入和排除标准对检索到的文献进行挑选，与此同时手工检索纳入的研究及其参考文献，对重复的文献取其最新的1篇。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)比较ENBD与EBS在低位恶性梗阻性黄疸术前引流中疗效的随机对照研究、前瞻性观察性研究或回顾性观察性研究；(2)研究包括以下结果之一，术前胆管炎发生率、术前胰腺炎发生率、支架障碍率、术前术后总并发症发生率、术后胰漏率。排除标准：(1)未比较ENBD与EBS的相关研究；(2)非低位梗阻性黄疸的研究；(3)无任何数据可提取的研究；(4)综述、Meta分析、动物实验等文献。

1.3 数据提取 由2位审阅人员独立对录入数据进行提取并比较，如有意见不同，则通过双方讨论或征求第3位审阅人员的意见解决。如文献数据不完整，通过联系通信作者获得。

1.4 质量评价 使用NOS文献质量评价量表分别从研究群体的选择、研究小组的可比性和结果评估等3个方面对纳入文献的方法学质量进行评估，分数≥5分表明该研究方法质量较高[10]。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3 软件进行数据合并及处理。计数资料以OR及95CI表示；对度量衡单位相同的连续性变量采用加权均数差(WMD)，单位不同者采用标准化均数差(SMD)。采用χ2检验结合I2定量进行异质性检验。I2≤50.0%、P≥0.1表示各研究间异质性无统计学意义，采用固定效应模型分析；I2>50.0%，P<0.1表示异质性明显，采用随机效应模型分析。若存在显著异质性，则行敏感性分析或亚组分析。如果纳入研究数量超过 10 篇则通过漏斗图判别可能的发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献基本特征 共检索出1029篇文献，检索流程图见图1。最终纳入文献6篇[11-16]，其中回顾性研究5篇，前瞻性研究1篇；总样本量为1182例(其中ENBD组655例，EBS组527例)。NOS量表评估结果显示6篇均为高质量文献，纳入文献基本特征见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献基本特征及质量评价

2.2 Meta分析结果

2.2.1 术前胆管炎 6篇文献[11-16]均报道了术前胆管炎。异质性分析提示各研究之间不存在异质性(P=0.57，I2=0)。采用固定效应模型分析，结果显示，ENBD组术前胆管炎发生率为6.56%，低于EBS组(22.58%)，差异有统计学意义(OR=0.34，95%CI: 0.23～0.50，P<0.000 01)(图2)。

图2 2组术前胆管炎比较的Meta分析

2.2.2 术前胰腺炎 5篇文献[12-16]报道了术前胰腺炎。异质性分析提示各研究之间不存在异质性(P=0.73，I2=0)。采用固定效应模型分析，结果显示，2组差异无统计学意义(OR=0.66，95%CI: 0.44～0.99，P=0.05)(图3)。

图3 2组术前胰腺炎比较的Meta分析

2.2.3 支架障碍率 3篇文献[14-16]报道了支架障碍率。异质性分析提示各研究之间存在异质性(P=0.04，I2=68%)。采用随机效应模型分析，结果显示，2组差异无统计学意义(OR=0.74，95%CI: 0.32～1.71，P=0.48)(图4)。采用逐一排查法进行敏感性分析，结果显示，异质性来源于文献[14]，将其剔除后再次行异质性检验提示各研究之间异质性较低(P=0.29，I2=12%)。采用固定效应模型分析，结果显示，2组差异无统计学意义(OR=1.14，95%CI: 0.56～2.31，P=0.72)(图5)。

图4 2组支架障碍率比较的Meta分析

图5 排除异质性来源后2组支架障碍率比较的Meta分析

2.2.4 术后胰漏 3篇文献[11-12,16]报道了术后胰漏。异质性分析提示各研究之间不存在异质性(P=0.43，I2=0)。采用固定效应模型分析，结果显示，ENBD组术后胰漏发生率为26.47%，低于EBS组术后胰漏发生率35.62%，2组差异有统计学意义(OR=0.53，95%CI:0.32～0.88，P=0.01)(图6)。

图6 2组术后胰漏率比较的Meta分析

2.2.5 术前术后总并发症 3篇文献[12,15-16]报道了术前术后总并发症。异质性分析提示各研究之间不存在异质性(P=0.95，I2=0)。采用固定效应模型分析，结果显示，2组差异无统计学意义(OR=0.69，95%CI: 0.41～1.15，P=0.15)(图7)。

2.3 偏倚分析 本研究仅纳入6篇文献，因此未评估发表偏倚。

3 讨论

低位恶性胆道梗阻是由壶腹周围癌、胰腺癌等恶性疾病引起的。胰十二指肠切除术是治疗低位恶性胆道梗阻的有效方法。但患者在术前往往因肿瘤胆管外源性压迫或胆管内源性生长，引起胆道梗阻症状，主要表现为黄疸、腹痛、发热、皮肤瘙痒等症状。对于低位恶性胆道梗阻患者的术前胆道引流是一个争论了几十年的问题。尽管随机对照试验和Meta分析未能证实常规术前胆道引流的有效性，但该术式仍被广泛应用于术前减黄，以期在患者等待手术期间缓解梗阻性黄疸症状[17-18]。既往治疗低位恶性胆道梗阻所致梗阻性黄疸常采用PTCD进行胆道引流[19]。近年来，考虑到患者的生活质量以及避免肿瘤的扩散和严重的并发症，更倾向于内镜下胆道引流而非PTCD[20]。内镜下胆道引流主要包括ENBD和EBS 2种类型，目前尚无随机对照临床试验比较二者在低位恶性梗阻性黄疸术前的治疗效果。临床上，对于无法手术的患者，长期通畅引流是最理想的干预手段。对于可切除低位恶性胆道梗阻的患者行临时胆道引流，应考虑引流的影响以及对围手术期的影响。ENBD是一种外源性的引流胆汁和解除胆道梗阻的术式，可以通过重复的胆汁细胞学检查来确定肿瘤恶性程度，同时也可以注射造影剂进行胆道造影来评估肿瘤扩散情况，特别是在胆管癌患者中。但ENBD体外胆汁引流可能损害胆汁的肠肝循环，导致肠道免疫系统恶化和凝血功能障碍，延长鼻胆管放置时间可能引起咽部不适，甚至有鼻胆管脱落等风险[14,21]。EBS是一种内源性的引流胆汁和解除胆道梗阻的术式，对肝功能和免疫功能具有优势，可维持肠肝循环，维持代谢以及维生素吸收。与ENBD相比，EBS无鼻道导管刺激，患者更容易耐受。研究[12,22]表明，EBS患者的胆道引流持续时间较ENBD患者长。但需要注意的是，EBS中支架会因肠道微生物的作用而阻塞，同时有食物回流风险，导致胆道感染和术前胆管炎，这也是术后感染并发症的潜在风险之一[11,23]。

任何经过介入治疗的患者均存在一定并发症的风险。本研究中，ENBD较EBS有一定优势。本研究中，术前并发症定义为ENBD或EBS引流术后至胰十二指肠术前期间发生的并发症，术后并发症定义为胰十二指肠术后发生的并发症。术前并发症包括术前胆管炎、术前胰腺炎及支架障碍等，术后并发症包括腹腔感染、胃排空延迟、胰漏等[24]。本研究显示，ENBD与EBS组在术前胰腺炎方面无明显差异，但行ENBD患者胰十二指肠术前胆管炎发生率明显低于EBS患者，考虑原因在于EBS中肠道微生物阻塞支架，食物回流导致胆管炎，与既往研究[25-26]结果相符。胰漏是胰十二指肠术后常见并发症，有学者[11]报道EBS是影响胰漏的独立因素，本研究中ENBD组术后胰漏发生率明显低于EBS组。ENBD组支架障碍主要表现为鼻胆管脱落，EBS组支架障碍主要表现为支架阻塞，本研究中2组支架障碍率无明显差异。此外，2组在术前术后总并发症方面亦无明显差异。尽管低位恶性胆道梗阻术前是否胆道引流仍存在争议，但对于欲行胆道引流缓解低位恶性梗阻性黄疸症状的患者，本研究结果可能会为胆道引流方式的选择提供帮助。

本研究存在以下局限性：(1)样本量相对较小，缺乏随机对照试验。未来需要开展更多大样本、高质量的随机对照试验来进来一步验证和更新Meta分析结果；(2)因纳入文献较少，未行偏倚分析。

综上所述，与EBS相比，ENBD术前胰腺炎发生率、支架障碍率和术前术后总并发症发生率无明显差异，而ENBD具有更低的术前胆管炎发生率和更低的术后胰漏率，对于诊断明确的低位恶性胆道梗阻患者，考虑行术前胆道引流可优先选择ENBD。此外，仍需要更多的多中心大样本随机对照试验来验证这一结论。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：王锦程负责课题设计，资料分析，撰写论文；余佩和参与收集相关文献，修改论文；李波负责拟定写作思路；苏松负责指导撰写文章并最后定稿。