激素依赖性皮炎的研究进展

沈旭成 张怡 谢志敏 王艳芳 叶兴东广州医科大学皮肤病研究所广州市皮肤病防治所皮肤科 50095；佛山市第二人民医院皮肤科 58000

通信作者：叶兴东，Email：yxingdong@qq.com

激素依赖性皮炎（corticosteroid dependent dermatitis，CDD），顾名思义，是指治疗炎症性皮肤病的过程中，为控制临床症状而不得不继续外用激素制剂的一种临床现象。其概念尚未统一，临床过程为外用糖皮质激素制剂后症状改善或暂时消失，停用5～7 d 或更长时间后原来症状又出现的复发性皮肤亚急性炎症，临床表现为不同程度的皮肤水肿性红斑、丘疹、丘脓疱疹、脱屑、色沉、萎缩、毛细血管扩张，自觉皮肤紧绷感、灼热、刺痒，影响患者生活质量。一部分外用糖皮质激素制剂在我国属于非处方药（OTC）管理，加上美容化妆品、面膜类药妆产品违法使用激素类添加剂，导致医源性、非医源性CDD越来越多，已经引起临床医生等关注。本文就CDD最新临床及实验研究进展作一综述。

1 激素依赖性皮炎的概念

激素依赖性皮炎，又称糖皮质激素诱导性皮炎（glucocorticoids induced dermatitis，GID）、局部糖皮质激素戒断皮炎（topical corticosteroids withdrawal dermatitis）、红色皮肤综合征（red burning skin syndrome），已成为当前皮肤科最常见的临床问题之一。国内指南［1］提出，CDD 是指患者长期外用含糖皮质激素的制剂后，一旦停药则出现原有皮肤病复发、加重，迫使患者反复使用激素的一种顽固性皮炎，该指南强调了发生CDD与外用激素的“长期性”、进而导致对激素的“依赖性”有关。这种不良现象与局部糖皮质激素（topical glucocorticoid，TGC）引发不良反应（是正常用药所致）的概念有所不同。我们认为，CDD 是由于超疗程、超强度、超范围外用糖皮质激素治疗皮肤病过程中，原有皮损消退，但停用激素后皮损复发或加重的一种亚急性顽固性皮炎［2］。显然，超疗程、超强度、超范围“三超”外用激素的不良结局与正确外用激素导致不良反应不同。国外对该病命名并未统一，如激素诱导玫瑰痤疮样皮炎（corticosteroid-induced rosacea-like dermatitis，CIRD）、玫瑰痤疮样类固醇皮炎（steroid dermatitis resembling rosacea）、类固醇性玫瑰痤疮（steroid-rosacea），往往将TGC 后局部皮炎及对激素的依赖定义为不良反应［3］。目前国内专著［4］中已将上述CIRD与CDD定义为两个不同的疾病。

2 CDD动物模型应用进展

潘炜华等［5］用豚鼠建立CDD 模型，将不同强度的激素酊剂外用于白色豚鼠背部，发现强效及超强效激素建模需15 d，外用各种强度的激素平均10 d 后皮肤出现不同程度的萎缩，其程度与激素的强度呈正比。随后，他们又用香猪建立CDD 模型［6］，发现强效及高强效激素建模需50 d，从涂抹激素30 d开始，在免疫组化MART-1染色下，就能看到黑色素细胞增多和上移。

完善的动物实验模型有助于我们对疾病的进一步研究，白色豚鼠习性温顺便于操作，适用于验证性实验，但上述实验中的豚鼠为白化种，不利于模拟皮肤色素变化。实验小型猪虽然体毛疏密、脂肪层、形态学和增生动力学、皮肤血液供给、创口修复机制、以及体液代谢等均与人相似，但香猪皮肤厚度大于面部，建模和实验验证所需时间较长，效率较低。

目前，市面上还缺乏检测这2 种动物皮肤中屏障物质表达的试剂，这为深入探讨这2 种动物激素依赖性皮炎的机制和病理变化增加了实验成本。大鼠被广泛用于药理、毒理及药效实验，多种皮肤构成成分均有现成抗体，可作为激素依赖性皮炎的动物模型。

3 CDD的病理生理研究进展

CDD多发生于面部，也可发生于颈部、前胸、外阴、前臂等皮肤薄嫩部位［7］，其皮损可表现为：（1）潮红，皮纹消失，表皮萎缩、毛细血管扩张。（2）丘疹、痤疮样改变。（3）干燥、脱屑、龟裂、结痂。（4）对外来刺激敏感，刺痛、灼烧或肿胀感。（5）色素沉着或色素减退斑。吴景良［8］发现CDD 的病理表现与亚急性皮炎相似，其异质性可能与原发疾病不同有关，表现为表皮角化不全，棘层肥厚，细胞间或细胞内水肿，部分海绵形成。真皮乳头水肿，浅层毛细血管扩张、充血，真皮血管毛囊皮脂腺周围较多淋巴细胞、中性粒细胞、组织细胞浸润，偶见多核巨细胞。

4 CDD发病机制

CDD 的发生机制尚未十分明确，继发于外用激素的皮肤物理屏障功能异常以及炎症因子表达、神经内分泌紊乱、以及感染相关的免疫异常等可能参与发病。

4.1 表皮屏障功能受损 起钰［9］发现，长期TGC 可从5 方面导致表皮屏障功能受损。（1）抑制角质形成细胞分裂及成熟，使角质形成细胞层数减少。（2）导致表皮内神经酰胺、胆固醇及游离脂肪酸等角质层脂质的合成减少，引起角化细胞套膜结构缺陷，经表皮水分流失增多，表皮渗透屏障修复延迟，使角质层“砖墙结构”受到破坏。（3）超微结构下，使角质细胞间的板层脂质数量及颗粒层的膜被颗粒数量降低。（4）使角化桥粒密度降低同时升高皮肤表面pH 值，从而降低角质层完整性/内聚力，导致皮肤抗微生物屏障、渗透屏障功能及抵御紫外线的能力降低。（5）皮肤屏障受损可活化IL-6、IL-1α、TNF-α 及粒细胞集落刺激因子等炎性细胞因子，进一步诱发、加重皮肤炎性反应。

4.2 皮肤神经-免疫-内分泌系统的紊乱 皮肤可归类为类固醇生成组织，其表达酶CYP11A1 并将胆固醇转化为孕烯醇酮而引发类固醇合成。来自循环的甾体前体在皮肤中可转化为皮质类固醇或性激素［10］，长期TGC 可造成皮肤的类固醇合成功能受到抑制。其次，持续过量激素通过透皮系统吸收，可导致糖皮质激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）抑制。在突然停止TGC 后形成戒断现象，产生对外源激素的依赖。另外，CDD 患者表皮内GR-α（糖皮质激素受体α）密度增高，但其与糖皮质激素的亲和力下降，可迫使激素用量增加。此外，TGC 刺激真皮血管内皮细胞，可能由于类固醇使血管收缩而导致局部代谢产物如一氧化氮（NO）等堆积，停用药后激素的血管收缩作用解除，出现毛细血管扩张［11］。

4.3 继发微生物感染 TGC 可抑制朗格汉斯细胞的作用，溶解淋巴细胞，从而降低局部皮肤表面的免疫功能，使酵母菌、马拉色菌、及其他致病微生物的过度繁殖，导致微生物产生大量（超）抗原，当TGC 免疫抑制作用突然消失后，（超）抗原介导的免疫反应会因细胞介质的释放而被激活，促使局部皮肤发生炎症反应［12］。

5 CDD的临床特征

CDD主要累及面部，Ⅳ至Ⅵ型皮肤的人群，尤其受到色素减退的影响［13］。在非洲地区患者色素沉着是最常见的症状，印度CDD 最常见的症状为痤疮［14］，可能与护肤品配方中普遍的加入奶油有关，而国内主要以皮炎和痤疮为主［15］。赵辨［4］提出CDD 主要分为糖皮质激素成瘾型（corticosteroid addition patterns）及糖皮质激素戒断型（corticosteroid withdrawal patterns），前者指长期TGC 后发生的皮炎，需外用更强效的激素才能缓解症状，但逐渐无效，若停止外用更强的激素，则红斑、灼烧感等症状加重；后者指长期TGC停药7～10 d后，外用部位突发红斑、水肿加重，伴明显灼烧感。

6 CDD治疗进展

6.1 一般治疗 （1）心理治疗：帮助去除TGC 的心理依赖。（2）健康教育：避免食用刺激食物，需休息充足。（3）日常护理：减少对皮肤各种理化刺激，使用能恢复皮肤屏障功能的抗敏、保湿医学护肤品。

6.2 外用治疗 （1）糖皮质激素替代治疗［1，3］：建议立即停用含激素的外用制剂，建议非甾体类抗炎制剂作替代治疗；陈健忠和黄丽华［16］外用他克莫司治疗CDD 结果显示有效率为96.7%，不良反应发生率为3.33%，包括暂时性的局部红斑、瘙痒感、灼烧感等。（2）对伴痤疮样皮炎：外用硫磺洗剂、过氧苯甲酰凝胶、甲硝唑洗剂等。（3）伴色素沉着者，外用氢醌、熊果苷、壬二酸等脱色剂。

6.3 系统治疗 （1）抗炎治疗：赵庆利等［17］利用羟氯喹（0.2～0.3 g，1 次/d）治疗41 例CDD，6 周后显示有效率为75.61%；赵玉风等［18］利用雷公藤多苷（50 mg，3 次/d）治疗CDD，8 周后显示单独口服雷公藤多苷有效率为72.5%，辅助外用他克莫司后有效率为76.9%。（2）抗组胺：伴随瘙痒症状者可口服抗敏药物，常规选用二代抗组胺药，如瘙痒影响睡眠的可睡前口服一代抗组胺药。（3）抗菌素：痤疮样皮炎或其他感染症状者，加服米诺环素或四环素、丹参酮、维胺酯及替硝唑等。李艳玲［19］利用米诺环素治疗42 例CDD（100 mg，2次/d，连用2周后减量为100 mg，1次/d，继续治疗6周），结果显示总有效率为80.95%。

6.4 物理治疗 （1）急性期：可行冷喷、冷膜治疗，避免面部按摩。（2）红光照射：国内陈尚周用红光治疗40 例CDD（630 nm，能量80 mW/cm2，隔日照射1 次20 min，3 次/周，共4周），结果显示有效率为75.0%，复发率为5.0%。（3）强脉冲光治疗，国内刘颖和仵宁［20］利用强脉冲光治疗CDD共34例，根据患者的皮肤类型、血管等情况，采用波长560 nm 或585 nm 的强脉冲光，选用2 脉冲和3 脉冲治疗模式，能量密度20～26 J/cm2，其中2 脉冲的脉宽分别为2.2～2.6 ms、3.6～4.5 ms，延迟时间为30～40 ms；3脉冲的脉宽分别为2.2～3.0 ms、3.6～4.5 ms 及4.5～6.0 ms，延迟时间为25 ms 和30 ms，每4周治疗1 次，连续治疗5个月后，发现强脉冲光可降低皮肤的敏感状态，有效率为82.35%。（4）氦氖激光：魏瑞玲［21］采用负离子冷喷后氦氖激光治疗CDD 为137 例（输出功率为25 mw，每区照射15 min，照射距离为50 cm），结果显示8 周时有效率为86.13%，主要为照射后持续头痛1～2 h。（5）Q开关激光大光斑低能量治疗：沈宝贤等［22］用Q开关，YAG 激光仪，光斑8～10 mm，能量密度0.3～0.6 J/cm2，频率2～10 Hz，照射后冰敷30 min，每4 周1 次，连续3 次治疗CDD为47例，结果发现有效率为95.75%，复发率为4.26%。

7 展望

CDD作为一种常见病，影响患者的容貌及身心健康，已越来越受到关注。为提高皮肤病患者生活质量，倡导合理使用激素外用制剂，优化激素复方制剂配方仍将是临床医生和制剂研发人员努力的方向，初步研究发现，使用天然植物成分如橙皮苷，桉树脑等有助于皮肤抗炎及皮肤屏障修复，对减少激素外用不当导致的CDD有临床应用价值，但其具体作用机制以及在皮肤屏障保护、以及在激素复方制剂中的应用前景仍需要深入研究。