下法在新型冠状病毒肺炎治疗中的运用*

贺晋芳，张迪，郑佳昆，张沂，金译涵，晏军

北京中医药大学第一临床医学院，北京 100700

2019年12月以来，新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19，简称“新冠肺炎”）以其高传染性，逐渐肆虐全球，给人类的生命带来威胁。当前我国疫情防控局面稳中向好，中医药在其中发挥着不可替代的作用。国家卫生健康委员会颁布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第三版）》［1］中明确增加了中医辨证诊疗方案，随后不断修改的多版试行方案中，中医认识亦不断完善和贴近临床。中医药具有防治结合的优势，可以提高机体防病能力，控制疫情蔓延，对于新冠肺炎患者，可缩短轻型、普通型患者的病程，抑制轻型向重型、危重型进展，降低重型患者病死率，并能减少后遗症，改善患者出院后的生活质量［2］。

关于下法的应用，在国家颁发的中医诊疗方案中，多以大黄通腑泻热，厚朴下气除满。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》［3］明确指出危重型（内闭外脱证）新冠肺炎患者机械通气伴腹胀便秘或大便不畅时可用生大黄和芒硝。根据文献报道，中医专家组发现下法在促进新冠肺炎患者热退、恢复肠道功能等方面具有独特的作用［4］。笔者试探析下法在新冠肺炎中的运用思路，以期使它在疫病中更好地发挥作用。

1 新型冠状病毒对消化系统的影响

新型冠状病毒（SARS-CoV-2）属于冠状病毒家族的β属冠状病毒，其感染人体的主要已知功能受体是血管紧张素转换酶2（Angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）。这种酶除高表达于呼吸系统的上皮细胞外，亦高表达于胃和食管上皮细胞、回肠和空肠的肠上皮细胞，介导病毒的入侵和扩增以及胃肠道炎症的激活，提示胃肠道也是该病毒侵袭或复制的潜在部位［5］。

COVID-19以发热、乏力、干咳为主要表现，另有部分患者可在患病期间从未有呼吸道症状或发热，而仅有恶心、厌食、腹泻等消化道症状，增加了诊断难度，导致误诊［6］。来自武汉的数据显示：在发病和随后的住院期间，多达79%的患者出现胃肠道症状，如腹泻、食欲下降、恶心、呕吐、腹痛和胃肠道出血等［7］。美国首例确诊的新冠肺炎患者在就诊前和出院时先后出现了腹泻、排便不畅、恶心等消化道症状，更为重要的是，就诊第7天时在其粪便样本中检测出病毒核酸［8］，提示粪口途径可能是新型冠状病毒的传播途径之一。一项研究分析了自疫情爆发以来的有明确临床症状记录的回顾性研究，共纳入2 023例患者，其中3%～79%的病例出现了消化系统症状，并以腹泻、恶心、厌食为主，且与疾病初期及轻型患者相比，疾病后期更易发生纳呆、腹泻、便秘、胀气等胃肠功能障碍的表现［9］。

2 COVID-19应用下法的理论基础

2.1 疫病为患，太阴两感，常累阳明新冠肺炎具有疫病大规模流行、人群普遍易感、症状相似等发病和流行特点，属于中医“疫病”范畴。“疠气”致病，对机体的侵入具有一定选择性、规律性，谓之“一气一病”，侵入何脏腑，即表现为相应的症状体征。从新冠肺炎病位分析，病犯太阴，累肺及脾，易入阳明。《温疫论》云：“此气之来无论老少强弱，触之者即病，邪自口鼻而入。”鼻呼吸天之气而通手太阴肺，口饮食地之华而通足太阴脾，疠气从口鼻侵入，多病犯太阴，致肺脾失常。武汉金银潭医院发表的一项研究，分析了新冠肺炎患者的临床特征，发现患者最常见的症状为发热（83%）、咳嗽（82%）、气促（31%）等肺系受累的表现［10］。武汉中南医院团队发布的一项研究发现，部分患者以腹泻、纳呆、恶心为首发症状，这可能是病毒攻击消化道所致［11］。从临床表现来看，发热、咳嗽、气促是疫毒犯肺、肺卫宣降失常之象。恶心、纳呆、大便溏泄等症状是疫毒困脾，斡旋失司，清阳不升、浊阴不降之征。故根据新冠肺炎从口鼻侵入、伤及固定脏腑，致肺脾受累的临床特征，笔者认为早期病机为太阴肺脾两感。

吴又可强调“感邪在内，内溢于经，经不自传”“感久而发……多有淹缠二三日，或渐加重，或淹缠五六日，忽然加重……时疫发斑，则病衰”，认为时疫具有一定传变规律。新冠肺炎病在太阴肺脾，传病具有其特定的规律，易累及阳明。太阴与阳明，一阴一阳，经络相连，阴阳相宜。肺与大肠表里相关，升降相因，肺气宣发，通调水道，布散津液，使大肠润燥有度，肺气肃降，通畅气机，使大肠传导有力；肺气宣肃有常，亦赖大肠气之通畅。《证因脉治》云：“肺气不清，下遗大肠，则腹乃胀。”新冠肺炎疫邪犯肺，宣降失职，津液失布，则大肠传导失常，润燥失度，糟粕内结；《冯氏锦囊秘录·杂症大小合参》载：“大肠为肺之腑，大肠既有湿热留滞，则肺家亦必有邪滞不清。”邪滞大肠，传导不利，腑气不通，肺闭更甚，则成恶性循环，病情恶化。《素问·天元纪大论》云：“太阴之上湿气主之，中见阳明。”脾胃同居中焦，燥湿相济、纳运相依、升降相因，太阴脾土常虚，阳明胃腑易实。太阴脾病，阳明燥化不及，内生湿浊，壅遏气机，清浊升降紊乱，发为腹泻、痞满，正所谓“清气在下则生飧泄，浊气在上则生胀”；湿浊日久不去，亦可从阳明燥化，致腑气不通，发为腹胀、便秘，谓之“太阴者……至七八日，大便硬者，为阳明病也”（《伤寒论》）。疫毒之气，犯于太阴，稽留不出，则向前进展，传于阳明，这也符合患者病程中后期更常见腹胀、便秘、腹泻等消化功能紊乱的表现［9］。

是以，新冠肺炎为“疠气”引发的疫病，伤人脏腑具有一定规律性，太阴两感，易累阳明是病变的重点，施以下法是治疗之常法也。

2.2 疫毒伤人，祛邪务早，重在攻下疫疠之气伤人，传病迅速、易生变证，应尽早祛邪，祛邪之法重在攻下。吴又可在《温疫论》中云：“大凡客邪贵乎早逐，乘人气血未乱，肌肉未消，津液未耗，病人不至危殆，投剂不至掣肘，愈后亦易平复。”治疗贵在抓住窗口期，早逐客邪，久拖不决，则变证丛生。百病皆由“封”作祟，疫疠之邪从口鼻而入，祛邪之法，重在因势利导，使疫毒有外出之机，应重视泻下祛邪，取“邪自窍而入，未有不由窍而出”之意。中医历来十分善于通过人体的胃肠道来清除毒邪，《温疫论·注意逐邪勿拘结粪》明确提出“温疫可下者，约三十余证”“殊不知承气本为逐邪而设，非专为结粪而设也”“如必俟其结粪，血热为热所搏，变证迭起，是犹养虎遗患，医之咎也”。表明疫病当重视下法，不待结粪，尽早泻下祛邪，以免邪传营血至气营两燔、内闭外脱等危重症。叶天士亦主张“伤寒邪热在里，劫烁津液，下之宜猛；此多湿邪内搏，下之宜轻。伤寒大便溏为邪已尽，不可再下；湿温大便溏为邪未尽，必大便硬，慎不可再攻矣”（《温热论》）。可见，通过攻下排除体内邪毒，是治疗疫病之常法，尤其适合用于湿温类瘟疫。

观新冠肺炎之病，湿浊疫疠伤人，“温疫者，厉气流行，多兼秽浊，家家如是，若役使然也”。湿浊郁久，化生热毒，凝血成瘀，基本核心病机与“湿、热、毒、瘀”相关［3］；疫疠之邪从口鼻而入，起病虽轻，或犯于肺而宣降失常，或困阻于脾而运化失职，或两者并见，以发热、乏力、咳嗽为主要症状，或伴见大便不调、纳差、腹胀等。但可传变迅速，湿浊疫毒，化热化燥，侵犯膜原，留于胃家，弥漫三焦，败坏气血，变证迭起，症见高热、喘憋、烦躁、神昏、二便失常。临证中患者多为轻型和普通型，临床表现并非特别严重，但观胸部CT可知炎症可迅速变化，病情可迅速恶化。故治疗可先于病机发展而行，综合考虑湿、毒、热、瘀诸邪，在化湿解秽、清解热毒、凉血祛瘀诸常法之中，灵活配伍选用小陷胸汤、升降散、三消饮、宣白承气汤、大承气汤、小承气汤、调胃承气汤等，以泻下祛邪，先证而治，可降低轻症向重症和危重症转变的风险，减少病死率，达叶天士“先安未受邪之地，恐其陷入易易耳”之义。

3 COVID-19中应用下法的思路

3.1 湿邪初犯，累肺及脾，宜轻清化湿吴又可《温疫论》所言：“温疫初起，先憎寒而后发热，日后但热而无憎寒也。”本病初起可有恶寒，后多以发热为主要症状，常热势不高，咳少量白痰，可伴见鼻塞流涕、困倦乏力、纳差、肌肉疼痛、大便不爽等，是外湿与里湿相合，肺脾同病，治当化湿解秽、疏利透达。但应注意，湿浊伤人，常夹风，易化热，如《温疫论》指出“邪为本，热为标”，治宜轻清化湿，取“初用辛凉轻剂”（《温热论》）之意，可选藿朴夏苓汤加减治疗。

若湿毒郁而化热，见口干口苦、咽干咽痛、痰质转黏、尿赤、舌尖红等症，予以双解散祛风解表、泻热通便利湿，阻滞疫毒入里，截断扭转病势。若湿热疫毒伤肺明显，见咳嗽加重，痰黄黏稠，甚则气喘等，可在化湿宣肺的基础上配伍泻下祛邪之法，选用杏仁、瓜蒌、枳实、槟榔等润肠通腑、宽中行气之品，通大肠气以助肺气畅达，不必拘泥于是否存在腹胀、便秘等症，正如《广温疫论》云：“伤寒上焦有邪不可下，必待结在中下二焦方可下；时疫上焦有邪亦可下，若必待结至中下二焦始下，则有下之不通而死者。”

3.2 湿温为患，邪伏膜原，宜辛开苦泄《温热论》所言：“湿与温合……浊邪害清也。”湿热相搏，热蒸湿动，症见反复发热，气短、口渴、口苦、胸闷、脘痞，部分患者伴见恶心、便溏等症，是疫毒侵犯膜原，表里之气不得宣通，疫毒无外出之机。“湿热证，舌遍体白，口渴……宜用辛开，如厚朴、草果、半夏、干菖蒲等味”。治疗宜辛开为主，佐以苦泄，予达原饮加减直达病所，使邪气溃散，速离膜原。

《温热经纬·薛生白湿热病篇》言：“膜原者，外通肌肉，内近胃腑，即三焦之门户。”提示邪在膜原，有进一步内犯胃腑、弥漫三焦之机。临证中当特别注意舌质、舌苔变化，“温疫舌上白苔者，邪在膜原也。舌根渐黄至中央，乃邪渐入胃。”若见舌苔渐黄者，往往提示邪从膜原渐入胃家，“因其毒甚，传变亦速，用药不得不紧”，治疗当以三消饮，在达原饮开达膜原的基础上，加用大黄，给邪以出路，尽早驱邪外出，以截断发展、控制传变，防止中焦阳明毒热内闭，“温疫可下者，约三十余证，不必悉具，但见舌黄、心腹痞满，便于达原饮加大黄下之。设邪在膜原者，已有行动之机，欲离未离之际，得大黄促之而下，实为开门驱贼之法，即使未愈，邪亦不能久羁”。

3.3 湿与热合，邪恋中焦，当通腑泻浊“温病自口鼻而入……上焦病不治，则传中焦”。新冠肺炎亦常顺传进入中焦，“疫邪传里，内热壅郁”，湿与热合，正邪交争激烈，常见高热、胸闷、喘憋、大便黄臭或腹结等症。邪恋中焦，“中焦人腹近，不复能提归上焦，再事宣泄，只能使之下达耳”，治疗以“通腑泻浊，肺肠同治”之法，灵活辨证选用攻下诸方。

病情进入本期，湿热结于阳明，最易耗伤气阴，入营动血，致湿、热、毒、血胶结，发展成出血、神昏、谵语等重症、危重症，临证中部分患者后期确实可出现瘀斑、出血等凝血功能障碍的表现。当此邪在阳明之时，及时应用下法，把住气分关尤为关键，若未能及时攻下，以截断病程、扭转病势，疾病将成热毒内闭，传入营血等重症、危重症。

湿热夹滞，壅塞肠道气机，传导失职，酿成肠腹秽浊，症见发热伴恶心、腹泻者，应仿《温热经纬·叶香岩外感温热篇》“湿热凝滞，大便本不干结，以阴邪瘀闭不通……故当轻法频下。如下文所云小陷胸、泻心等，皆为轻下之法也”之意，宜从小陷胸汤、泻心汤随证治疗，待湿浊邪毒从大便出，大便成形，可停用下法，此时若舌苔转薄，脉渐细，当可适当扶正。

若阳明热盛，而湿气不显，热盛伤阴，肠道失于濡润，燥屎内结，腑气壅滞，表现为持续发热，甚至高热伴腹胀便结时，易耗气伤阴、内闭神机，可以伤寒峻下之法，急下存阴，予三承气汤迅速通腑泻下、祛邪退热，防生变证；若湿热疫毒闭肺，表现为高热、气粗喘憋明显者，如吴又可《温病条辨》中所言：“面目俱赤，语声重浊，呼吸俱粗……传至中焦，阳明温病也。”是以呼吸困难为特征的阳明证，当加用白虎加苍术汤和葶苈大枣泻肺汤以解热泻肺开闭，同时当关注痰量和大便情况，若痰声粗重或腹胀便秘者，可借鉴吴又可“喘促不宁，痰涎壅盛，右寸实大，肺气不降者，宣白承气汤主之”之法，加用宣白承气汤以通腑降肺，达到“下后里气通，表气亦顺”。若热毒入营血症状已现，针对身热夜盛等表现，当在肺肠同治基础上，选清营汤合生脉饮之属，以清营解毒、益气养阴。

3.4 湿温日久，弥漫三焦，当通上下关窍新冠肺炎的重症、危重症患者，表现为持续高热、呼吸喘促难续、痰闭、心烦、神昏，部分甚则咯血或斑疹隐隐，舌暗红或紫暗苔色黄腻。此为湿温久郁，弥漫三焦，阻滞气机，蒙上闭下所致。温热之势难以顿挫，且疫气为杂气，因邪所生热证，邪不去则热难除。治疗重在升清降浊，通利上下关窍，逐有形之湿，“郁结之湿浊由大便解散”，予宣清导浊汤加减治疗，正如“三焦弥漫，神昏窍阻，少腹硬满，大便不下，宣清导浊汤主之。”（《温病条辨》）；同时配伍清热解毒、凉血活血之法，可选用解毒活血汤、犀角地黄汤等。此期若疫毒内陷心包，壅闭清窍，成内闭外脱之势，急当以现代医学呼吸和循环支持为救命之根本，在此基础上以“回阳救逆、启闭固脱”之法，予生脉散或参附汤加减，并辨证配伍“开窍四宝”。

若疫毒热炽盛，毒闭气机，患者津液日益耗竭，粪便淤积，精神殆尽，药食不下，病情危急，补之邪愈甚，攻之正欲脱，攻补两难者，可短期予新加黄龙汤煎服或灌肠，大黄与人参之类共伍，下中寓补，以补为消，或以增液承气汤、护胃承气汤等，救将绝之胃气，挽将竭之阴液，为治疗争取时间，促使疾病向愈。

4 应用下法治疗新冠肺炎的机制探讨

4.1 抑制炎症反应严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）及中东呼吸综合征（middle east respiratory syndrome，MERS）患者体内均存在细胞因子风暴，且是重症患者器官衰竭，甚至死亡的中心环节［12］。此次疫情中，患者外周血中白细胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、γ-干扰素（interferon-γ，IFN-γ）等炎症因子水平明显升高，且与非重症监护室（intensive care unit，ICU）患者相比，ICU患者血清中IL-2、IL-7、IL-10、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoatrractant protein-1，MCP-1）、巨噬细胞炎性蛋白1（macrophage inflammatory protein 1alpha，MIP-1）等因子水平显著升高［13］。另外，全球首例新冠肺炎死亡患者病理解剖结果显示，肺部弥漫性肺泡损伤和肺透明膜形成，这些病理学表现与SARS和MERS总体上相似［14］。这说明本病的发生和病情进展，可能与病毒感染后，诱发细胞因子风暴，产生的一系列免疫反应相关［15］。

在机体发生的炎症反应中，肠道炎症反应最早出现，而肺脏功能最早发生异常，“肺肠同病”，炎症反应相互影响、相互加重，形成炎症反应的恶性循环，使炎症反应进一步放大导致脏器功能衰竭［16-17］。因此，改善肠道状态是临床治疗肺部炎症甚至全身炎症不可缺少的一部分。通腑泻下类中药可以抑制全身性炎症反应，调节机体的免疫功能，减轻肺脏损伤［18-19］。研究发现宣白承气汤可以调节肠道功能，抑制TNF-α、IL-6、IL-10等炎症因子水平，发挥免疫调节作用，减少机体释放内毒素，减轻肺部损伤，提高生存率［20］。大黄是具有泻下通腑功效的典型药物。有研究通过网络药理学方法发现大黄中的活性成分大黄素可以通过血管内皮生长因子（vascular endothlial growth factor，VEGF）通路、TNF通络、IL-17信号通路等多通路，起到抗炎作用［21］，并对免疫低下者发挥免疫调节作用［22］。同时大黄还能改善肠道微环境，调节微生态菌群，提高肠黏膜屏障功能，清除胃肠道内的细菌和毒素，防止细菌易位诱发感染［23］，抑制COVID-19并发的细菌感染。

4.2 调节肾素-血管紧张素系统SARS-CoV-2通过刺突糖蛋白（S-蛋白）与人体细胞表面的ACE2结合而感染细胞。而在人体的肺组织、胃肠道上皮细胞以及血管内皮细胞和动脉平滑肌细胞上ACE2广泛表达。COVID-19的轻型患者表现为发热、咽痛、咳嗽，或以消化道症状为主要表现，重症患者可迅速发展为呼吸衰竭、脓毒症休克甚至出凝血功能障碍等多系统受累，这可能与ACE2在人体内的分布相关［24］。

ACE2是机体的肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）的重要组成部分。RAS系统主要依赖ACE-AngⅡ-AT1R和ACE2-Ang（1-7）-Mas双轴的动态平衡，以保持人体各器官和系统功能的正常发挥［25］。前者即RAS经典调节途径是肾素催化血管紧张素原生成血管紧张素I（angiotensinI，AngI），AngI在ACE的作用下生成血管紧张素Ⅱ（angiotensinI，AngⅡ），AngⅡ主要通过结合1型血管紧张素受体（AngiotensinⅡtype 1 receptor，AT1R）发挥促纤维化、促增殖、促炎等作用［26］。后者是ACE2通过直接或间接作用催化AngⅡ和AngI转化成Ang（1-7），Ang（1-7）作用于受体Mas发挥抗肺泡上皮细胞凋亡、抗炎、抗纤维化等拮抗RAS经典调节途径的作用［27-28］。研究表明，ACE-AngII-AT1R会加重急性肺损伤的程度，而Ang（1-7）-Mas可发挥拮抗作用，以减轻肺部损伤、炎症和纤维化［29-30］。在由SARS病毒刺突蛋白（Spike-Fc）诱导的急性肺损伤小鼠模型中，同样发现ACE2下调，AngII水平显著升高，而AT1R抑制剂可有效减轻肺部损伤，缓解肺水肿，改善肺衰竭［31］。COVID-19与SRAS-Cov具有相同的病毒受体ACE2。推测感染COVID-19后，ACE2的水平显著下降，AngI、AngⅡ转化为Ang（1-7）受阻；同时AngⅡ水平相对或绝对增多，AngⅡ更多的作用于AT1R，RAS轴调控失衡，引起肺脏、心血管系统、脑血管系统和肾脏等脏器病变，这可能是COVID-19肺损伤和多器官衰竭的潜在机制［32］。

泻下通腑类中药可抑制AngⅡ、ACE表达，调节RAS系统［33］，进而发挥抗凋亡、抗纤维化等作用。杨舟鑫等［34］用大黄提取物干预脂多糖诱导的脓毒症细胞，观察到Ang1的表达上升而AngⅡ的表达下降，抑制了脂多糖诱导细胞损伤和功能异常的作用。此外，研究显示大黄中的蒽醌类化合物大黄素可以浓度依赖性方式阻断S蛋白与ACE2的结合，发挥抑制VeroE6细胞感染S蛋白假型逆转录病毒的作用［35］。

5 应用下法的注意事项

5.1 下法之用贵有当下之征新冠肺炎临床表现复杂多变，应用下法使疫毒从下窍而出，应当注意掌握应下之征，除“逐邪勿拘结粪”外，需参合考虑其他症状作为泻下祛邪的指征。《温疫论》在应下诸证中，明确提出可下之征，如白苔渐变黄苔、黑苔、白砂苔等舌苔表现；舌生芒刺、舌裂、舌短、舌硬、舌卷等舌形、舌态表现，或口渴、咽干、目赤、鼻孔如烟煤等五官症状，谵语、小便闭、四逆、发狂等全身症状均是当用下法的指征。同时本病患者多有发热，发热亦是可下之征，正是清代杨栗山“伤寒里实方下，温病热胜即下”（《伤寒瘟疫条辨》）之意。此外，叶天士在《温热论》中说：“面色白者，须要顾其阳气，湿盛则阳微也。法宜清凉，然到十分之六七，即不可过于寒凉”，需当注意观察面色，面色白者不可下；舌淡红时宜缓下不可峻下；苔白不燥、灰白不渴或但白未黄时慎用苦寒峻下。

5.2 重视体质，勿犯“虚虚实实”之戒运用下法时，医家每多强调“虚实”“勿犯数下”“得下则止”等注意事项。下法虽然可迅速地祛除病邪，扭转病势，存阴液、救危急，但若不分体质，独用下法极易耗伤气阴，如何做到祛邪不伤正，值得重视。本病所受之湿浊疫毒，虽变化多端，但其性本阴邪，易伤阳气，应用下法攻邪时更需注意固护胃阳，不可猛下、频下，以求邪顿出。若“平素大便不实”，素为脾虚之人，或病中见乏力纳差伴腹胀便秘者，攻邪之时，需健脾和胃，下中寄补；乏力纳差伴腹泻时不可下，须先调和脾胃，待中气来复，再言攻下排毒，否则邪气内陷，传入阴证，出现“下后反呕”“下后反脉数”“下后反痞”等变证，导致以后不佳。重症尤其是年老患者，以正虚为本，湿毒内蕴、气停失运、腑实胀满为标，泻下攻邪之时，需大补元气，首推人参，如《松峰说疫·用党参宜求真者论》云：“疫病所用补药，总以人参为最，以其能大补元气。加入解表药中而汗易出，加入攻里药中而阴不亡，而黄芪、白术不能也。则年高虚怯而患疫者，有赖于人参为孔亟矣。”下后当饮米汤、热粥之类以护胃气。如此则攻补兼施，邪正合治。

6 结语

中药治疗疫病不在闭门杀菌，更重要的是关注疫邪袭人后机体的整体变化，重在使邪有出路。太阴肺脾与阳明胃肠相关是中医藏象学说的重要内容，祛邪务早、重在攻下是中医治疗疫病的宝贵经验。结合本次新冠肺炎的病因病机、证候特征和传变规律，临证应灵活应用下法，先证而治，步步为营，“给邪以出路”，对于新冠肺炎的治疗有着重要的临床意义。最后需要提出，面对新冠肺炎，仍应重视体质，充分发挥中医药辨证施治的特色，有的放矢，将疾病带来的危害降到最低。