交泰丸治疗心肾不交型失眠的临床机制研究概况*

朱佳怡，董宏利

1 南京中医药大学 江苏南京 210023 2 南京中医药大学附属苏州市中医医院 江苏苏州 215009

失眠，即“不寐”，是一类经常不能获得正常睡眠的疾病，对机体的神经精神系统、呼吸系统、心血管系统等均产生严重危害。有研究发现中国内地成人失眠症状的发生率高达57%，其病程具有持续性，发病率随年龄的增长而提高[1]。现代医学治疗失眠大多选用镇静催眠药物，虽然有一定疗效、起效较快，但存在不良反应大、易产生耐药性、成瘾性等缺点。中医药治疗失眠则从病因病机入手，辨证论治，疗效确切、不良反应小，是临床重要治疗手段，交泰丸就是其中的代表方剂之一。本研究探析了交泰丸治疗心肾不交型失眠的中医病机和西医发病机制，以期为该方的研究提供参考。

交泰丸渊源

交泰丸是由黄连、肉桂两味中药所组成的临床常用方剂。其方的组成首次见于明代的《韩氏医通》，书中提到以黄连为君药，佐以官桂，可以使心肾相交。虽然原文中并未提到交泰丸的方名，但已初步指出黄连、肉桂配伍运用可以用来治疗心肾不交。而其方名则出现在清代王世雄所著的《四科简要方》中：“生川连五钱，肉桂心五分……治心肾不交，怔忡无寐，名交泰丸”。不仅提出了方名、标明了药味用量，还明确提到可用以治疗心肾不交的失眠病。后世医家也在此基础上将该方加减后广泛应用于临床。现代医家多将该方运用于治疗失眠、糖尿病、围绝经期综合征、心律失常等常见疾病。

交泰丸治疗心肾不交型失眠的中医病机研究

1 心肾不交理论

心与肾属五脏，其生理关系包括水火既济、精血互生、精神互用、君相安位，它们之间互相依存、互相制约来维持正常机体的状态，可概括为心肾相交。心肾相交的理论涵盖了心肾间所有交感关系：心火降、补肾阳，则肾水不寒；肾阳上升、温助心阳，以制心阴；肾水又滋养心阴，使心阴充足，可制约心火；且心火与肾火分属君火、相火，君相各安其位，心肾得以相交[2]。一旦心肾之间的气血阴阳升降平衡被打破，心肾不能相互交通，则表现为心肾不交。若心火不足，不能下温肾阳，则肾水独寒；若肾水不足，不能上制心阳，则心火亢盛；若肾阳亏虚，不能温养心阳，则心阴偏盛；若君相移位，心肾失交，则君火亢盛、相火妄动[3]。因此，心肾不交者，肾阴不足，心阳亢盛，水火失调，阴阳失衡，易致失眠。

2 交泰丸辨治心肾不交型失眠

失眠的病机大多归于五脏气血不和、阴阳失调，阳盛阴衰，阴虚不能敛阳，阳盛不能入阴，神魂不宁，无法安睡。交泰丸方中以黄连为君、肉桂为臣。黄连其性苦寒，能清热燥湿、泻火解毒；肉桂其性辛热，能补火助阳、散寒止痛、温通经脉、引火归元。黄连与肉桂配伍，黄连清泄心火，使心火下降，与肾水相交，肉桂温助肾阳，鼓舞肾水上蒸，与心阳相济，两药寒热并调，清中有温，一升一降，交通心肾，水火既济，用于治疗心肾不交之证；但交泰丸不适用于所有心肾不交证，黄连、肉桂以清心火、温肾阳为主，无滋阴之效，故该方主要治疗心火亢盛、肾阳亏虚之心肾不交型失眠；而《韩氏医通》《四科简要方》等古籍中提到两药的剂量均为重用黄连、配以少量肉桂，所以交泰丸又以制约亢盛心火为主[4]。

交泰丸治疗心肾不交型失眠的西医机制研究

1 交泰丸方中的单味药对中枢神经系统的作用

1.1 黄连 黄连的主要成分包括生物碱类和非生物碱类，生物碱类可分为小檗碱类、异喹啉类等，为黄连的主要成分，非生物碱类包含木脂素类、酸性成分、黄酮类等[5]。邹宗尧等[6]研究发现黄连生物碱中的小檗碱和黄连碱可以通过抑制PCPA小鼠的HPA轴，增加下丘脑中的5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）含量，以达到镇静催眠作用。牛玉虎等[7]的研究显示黄连素能改善β淀粉样蛋白引起的小鼠焦虑抑郁状态，其机制可能与降低血浆皮质醇与促肾上腺皮质激素水平，提高脑源性神经营养因子、神经生长因子、胶质源性神经营养因子水平有关。高飞等[8]发现黄连素可以通过降低小鼠海马和前额叶皮层IL-1β、TNF-α的含量来改善脂多糖所致的小鼠抑郁样行为。牛宪立等[9]研究表明黄连浸出液有保护神经元功能，可以促进脑缺血再灌注损伤大鼠海马区脑源性神经营养因子（BDNF）mRNA的表达。

1.2 肉桂 肉桂的主要成分包括肉桂醛、萜类、黄酮类、酚酸类、多糖类等，其主要成分肉桂醛对小鼠有镇静作用[10]。周佳明等[11]研究显示肉桂醛能治疗脑缺血再灌注损伤大鼠的大脑组织，改善神经功能，增加脑血流量，其作用机制可能与减少自噬相关蛋白Beclin1、LC3ll水平、提高P62水平来抑制自噬作用相关。程瑶等[12]发现肉桂醛可以降低大鼠海马组织中p38MAPK蛋白的表达来改善戊四氮诱导大鼠癫痫的发作。杨坦[13]研究表明肉桂能通过提高海马组织中抗氧化酶SOD和GSH-Px水平、降低丙二醇（MDA）含量来拮抗氧化应激，从而改善了阿尔茨海默病模型大鼠的认知障碍。

交泰丸治疗心肾不交型失眠的药理学研究

1 神经递质

黄运芳等[14]发现交泰丸可以提高失眠大鼠血浆中的5-HT水平，并且能回调血小板中的5-HT及其代谢产物5-HIAA水平，同时对各组织中的肾上腺素（E）、NE、DA、谷氨酸（Glu）、γ-氨基丁酸（GABA）水平均有回调作用，以肝脏、肾上腺、脑组织最为明显，可能正是通过该机制调控血液和组织中的神经递质含量，以起到交通心肾的作用。刘光辉[15]研究表明交泰丸可以增加大鼠单胺类神经递质及其代谢物的浓度，逆转PCPA大鼠的异常代谢，这可能与影响苯丙氨酸代谢通路、多巴胺代谢通路、谷氨酸代谢通路有关。韩洪翠等[16]观察发现交泰丸中的原小檗碱型生物碱成分能通过上调5-羟色胺受体（5-HT1A）、GABAA受 体α1亚 型（Gabral）受 体、多 巴 胺D3（DRD3）受体mRNA的表达来治疗失眠。全世建等[17]研究发现交泰丸通过抑制睡眠剥夺大鼠的促觉醒神经递质Orexin A含量来改善失眠症状，其作用机理可能是由于黄连与肉桂配伍后的协同效应可以抑制血脑屏障P-gp，促进黄连的主要催眠成分透过血脑屏障从而影响Orexin A。龚梦鹃等[18]研究显示交泰丸显著降低了PCPA大鼠下丘脑、海马、前额叶皮质和血清中的谷氨酸（Glu）水平，升高胆囊收缩素8（CCK-8）水平，并能够干预失眠大鼠的尿液代谢紊乱。岳贺等[19]的实验表明交泰丸干预失眠的机制可能是通过调节脑组织和血清中的神经生长因子（NGF）水平，且与氨基酸、脂质、胆碱代谢有关。

2 神经内分泌

全世建等[20]发现交泰丸能降低失眠大鼠的促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）、促肾上腺皮质激素（ATCH）、皮质酮（CORT）含量，从而调控亢进的HPA轴恢复正常，说明交通心肾的作用机理可能与HPA轴的调节有关，黄连抑制HPA轴功能、肉桂兴奋HPA轴，二者通过正负反馈调节HPA轴的平衡。赵俊云等[21]的研究结果与全世建的基本一致，发现交泰丸能使HPA活跃度下降。

3 细胞因子与信号通路

洪曹栋等[22]运用网络药理学方法筛选了交泰丸的有效成分及药物靶点，发现交泰丸治疗失眠的主要作用于INS、VEGFA及细胞因子TNF、IL-1β、IL-6等靶点，可能是通过调节Toll样受体信号通路、NF-κB信号通路、cAMP信号通路、GABA能突触、TNF信号通路等。钱拉拉等[23]运用交泰丸治疗心肾不交型失眠，研究显示治疗后患者血清TNF-α、IL-6、IL-1β水平明显下降；而龚梦鹃等[24]发现交泰丸可以提高失眠大鼠下丘脑、海马、前额叶皮质和血清中的IL-2、IL-6水平，并且能够调节凋亡相关因子Bcl-2、Bax水平。雒明池等[25]研究发现交泰丸可以通过上调cAMP-CREB-BDNF信号通路，增加BDNF mRNA的表达，降低PDE活性，来达到抗抑郁的目的。

4 自主活动

倪小芬等[26]实验发现交泰丸能通过减少小鼠自主活动次数来发挥镇静作用，而且其镇静作用起效较快，有一定的持续性，在停药后24h仍有作用，研究表明方中黄连单药起效较快，但作用持续时间较短，而肉桂可以协同黄连增加镇静作用的持续性。孙云龙等[27]的研究也发现交泰丸能抑制小鼠的自发活动、延长睡眠时间、增加入睡率，并且有抗惊厥、改善记忆障碍作用。

5 表观遗传学

赵俊云等[21]研究显示PCPA大鼠DNA甲基化水平升高，部分基因表达受抑制，而交泰丸可以干预DNA甲基转移酶1（DNMT1）活性，重新活化受抑制基因，使机体达到稳态；血清乙酰化组蛋白H3（Acetyl histone H3）的水平由组蛋白乙酰转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）共同决定，交泰丸可能是通过干预HAT和HDAC的平衡使PCPA大鼠的Acetyl histone H3水平下降。赵俊云等[28]另一研究探析了交泰丸作用下DNA甲基化和组蛋白乙酰化修饰在心脏和肾脏中的不同变化，发现交泰丸可以降低大鼠心脏DNMT1、HDAC活性，但提高肾脏DNMT1活性和DNA甲基化水平，这可能与心肾不交的机理相关。

6 生物钟蛋白和调节基因

黄文雅[29]发现交泰丸能改善大鼠的睡眠结构，增加慢波睡眠1期，同时上调肠道生物钟隐花色素蛋白CRY1、CRY2，使睡眠剥夺大鼠生物钟节律正常，同时抑制其下游的cAMP/PKA和NF-κB炎症信号通路，减少炎症因子的产生。肖迪等[30]研究发现给予PCPA大鼠交泰丸后，大鼠血清中的Glu降低、GABA和5-HT增加，同时视交叉上核中生物钟调节基因Clock、Baml1下降，达到治疗失眠的目的。

小结

交泰丸是临床治疗失眠的常用方，其药味简明、配伍独特，不但可以改善患者失眠症状，且疗效确切，副作用较少，易于被患者接受，值得临床推广。 中医认为阴阳失调是失眠的主要病机，而交泰丸能清泻心火、温助肾阳，交通心肾，调和阴阳，适用于治疗心火亢盛、肾阳亏虚之心肾不交型失眠。其治疗失眠的西医机制多与调控促觉醒与促睡眠类神经递质、抑制HPA轴、调节细胞因子与信号通路、减少自主活动、抑制DNA甲基化水平、影响生物钟蛋白和调节基因等因素有关。多项研究[31-32]表明交泰丸中黄连与肉桂的比例达到10：1时，治疗失眠疗效最佳；但也有研 究[33]显示交泰丸加减方联合苯二氮卓类药物治疗失眠时，比例为6：1的试验有效率最高；因目前相关的高质量基础与临床研究仍偏少，最佳比例尚无法定论。因此，交泰丸在作用机制、配伍比例，以及能否改变剂型、提取有效成分以更适用于临床等方面仍值得进一步探究，以使得失眠的治疗更加有效、安全、便捷。