黄芪配伍益气活血补血药对研究进展

叶晓滨

厦门市思明区筼筜街道社区卫生服务中心，福建厦门 361012

黄芪属于豆科草本植物，蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根，原名戴糁，性温、味甘，归脾、肺、肝、肾经，具有补气、升阳、固表、敛疮、利水之功效。黄芪的主要化学成分有黄酮类、皂苷类及黄芪多糖，其他成分还有生物碱、氨基酸以及多种微量元素等，具有增强免疫、增强造血功能、改善代谢、增强性腺功能、延缓衰老、保护内皮细胞、双向调节血压、强心、抗血栓、降血脂、抗菌、保肝强肾、抗肿瘤、抗溃疡、抗辐射、改善记忆、改善肺功能、利尿、防止糖尿病视网膜病变等药理作用［1］。现代研究多采用高效液相色谱仪蒸发光［2］、液相色谱-质谱［3］、超高效液相色谱-四级杆-静电场轨道阱联用技术［4］、近红外光谱［5］等检测手段对黄芪的有效活性成分进行定量、定性分析。黄芪甲苷对白细胞介素-1β诱导的软骨细胞凋亡有保护作用，黄芪多糖在重要代谢通路中起主导作用。药对是联系组方与单味药的基础，是配伍的最小单位，组成简单却具备配伍的基本特征，合理的药物配伍可以调其偏性，制其毒性，发挥特有的药理作用进而达到治疗疾病的目的。药对能够将方剂特色优势体现出来，属于众多医生总结的实践经验，黄芪药对的研究对黄芪配伍及临床应用意义重大［6］。本文综述了黄芪配伍益气活血补血药对的传统功效、配伍比例、活性成分和药理成分，总结了黄芪药对在抗心脑血管疾病、保肝护肾、抗肿瘤和其他方面的作用机制。

1 黄芪-当归

1.1 传统功效黄芪-当归药对具有补气生血之功效，“有形之血不能速生，无形之气所当急固”，黄芪可补脾肺之气，以益气生血固表。两药配伍，阳生阴长，益气生血，补气为主，补血为次，气血双补。临床多用于治疗治贫血、妇女经期、产后或疮疡溃后血虚发热头痛及产后无乳、失血后衰弱患者及血虚气弱，气不摄血之紫癜、鼻衄、便血等病症。

1.2 配伍比例宋佳格［7］比较阿魏酸：黄芪甲苷（1∶1，1∶5，1∶10，5∶1，10∶1）在不同配比下调节大鼠胸主动脉张力的差异，发现二者配伍有舒张大鼠胸主动脉作用，但配伍比例为1∶1时舒张作用最明显，其作用机制可能与阻断电压依赖性钙通道和受体操作性钙通道而减少钙离子外流，抑制钙离子释放有关。李丽君等［8］以肺组织病理变化和羟脯氨酸含量为观察指标，研究黄芪-当归药对不同配伍比例对实验性肺纤维化模型小鼠的影响，发现黄芪当归配伍比例为5∶1时，能够显著降低肺组织中对应羟脯氨酸含量，同时也能对肺泡结构进行改善。郭良清等［9］以最佳量效关系为指标，研究黄芪与当归不同配比对糖尿病实验大鼠内皮损伤保护情况，发现配伍比例为3∶2时保护作用最佳，作用机制与调节血清中一氧化氮和一氧化氮合酶水平有关。

1.3 配伍活性成分变化顾志荣等［10］研究黄芪-当归药对配伍的物质基础，比较黄芪-当归药对高效液相色谱指纹图谱，发现配伍后黄芪中的毛蕊异黄酮、芒柄花素含量下降，当归中的阿魏酸、Z-藁本内酯含量也下降，并且产生新的尚未鉴定成分，导致雌激素样作用、造血活性和促进内皮细胞增殖作用均降低，揭示了黄芪-当归配伍可补气生血的内在科学性。

1.4 药理作用

1.4.1 对心脑血管的影响 陈刚等［11］采用经典线栓法构建大鼠大脑中动脉缺血再灌注模型，发现黄芪-当归药对可减小缺血灶体积以及对应神经细胞凋亡，效果明显，也能缓解内质网应激反应，更好地保护神经细胞。

龚廷栋等［12］选用高脂饮食及免疫损伤方法进行实验，成功复制新西兰兔动脉粥脉硬化模型。结果显示，黄芪总皂苷与当归挥发油、黄芪甲苷和相关的阿魏酸均可改善模型组新西兰兔血脂及动脉粥样硬化，以中剂量组及高剂量组效果较为明显，作用机制可能是通过下调p38蛋白激酶的活性从而阻断该通路的级联作用［13］。

徐厚谦等［14］研究发现，当归补血汤可改善心肌能量代谢障碍，也可保护AngⅡ诱导的心肌细胞肥大，作用机制与p13/Akt调节信号通路有关。

1.4.2 调节免疫系统 徐昊等［15］研究骨髓抑制模型小鼠的造血作用，发现黄芪-当归药对中阿魏酸、芒柄花素、黄芪甲苷、毛蕊异黄酮、毛蕊异黄酮苷均可增加巨核细胞集落形成单位和红系集落形成单位，以上成分中除黄芪甲苷外均可使单核细胞集落形成单位增加，阿魏酸可增加爆式红系集落形成单位，揭示了发挥补血作用药效基础为以上5种活性成分。由黄芪和当归以5∶1比例组成的当归补血汤改善贫血的作用机制可能是通过促进骨髓造血祖细胞实现增殖、对造血微环境的调控、实现造血调控因子平衡来重建骨髓的造血系统［16］。

彭熙炜等［17］研究血管内膜增生大鼠模型，发现黄芪-当归配伍后能抑制血管局部炎性反应因子表达，减轻血管局部炎性反应而增强抗感染作用。

朱嘉欢等［18］以三丁基过氧化氢构建衰老造血干细胞小鼠模型，研究发现芪归药对活性成分及其配伍可以促进衰老造血干细胞增殖和抗衰老，作用机制与调节细胞周期相关蛋白表达及促进细胞周期转换有关。

1.4.3 保肝护肾 孔畅［19］通过总结赵泉霖教授治疗早期糖尿病肾病临床病案，研究Ⅱ型糖尿病小鼠模型，发现黄芪-当归药对配伍后可降低空腹血糖、减少蛋白尿、改善肾功能、减轻氧化应激、炎症及纤维化损伤等，同时，也可通过激活调控细胞氧化应激反应重要转录因子Nrf2通路，改善糖尿病小鼠肾脏损伤。余王梅［20］通过实验研究发现，黄芪当归复方汤剂可改善气血虚证小鼠免疫器官指数、外周血成分含量，增加红细胞生成素和白介素细胞-1的含量，改善生化指标、血液流变学各指标及肝肾功能。

1.4.4 改善肌肉萎缩 李鑫琦等［21］研究含黄芪方剂组方规律和核心药对，发现黄芪-当归药对通过调节抗凋亡因子Bcl-2和促凋亡因子Bax抑制细胞凋亡组织蛋白质丢失，从而改善废用性肌萎缩，也通过抑制核转录因子（nuclear transcription factor，NF）-κB干预糖尿病大鼠血管病变。

1.4.5 抗肿瘤 徐婷等［22］运用网络药理学研究黄芪-当归药对的主要活性成分，发现二者配伍后可明显降低应用环磷酰胺后脾脏、胸腺指数及IgG、IgM水平，并可增强化疗药物环磷酰胺对肿瘤的抑制作用。

2 黄芪-丹参

2.1 传统功效黄芪-丹参药对具有益气活血的功效，黄芪被誉为“补气补脾诸药之最”，可补气、利水、生津、养血；丹参被称为“功同四物”，可养血活血、祛瘀生新。二者相配补气血，兼活气血，补而不滞。临床可用于气虚血瘀诸证，如水肿、腰痛、癃闭、心悸、胸痹、厥心痛等。

2.2 配伍比例朱黎霞等［23］以血液流变学为观察指标，比较丹参-黄芪药对（1∶5，1∶3，1∶1，3∶1，5∶1）不同配比对气虚血瘀证大鼠的影响。结果显示，气虚血瘀模型组6-keto-PGF1α/TXB2增高，以黄芪、丹参1∶3组效果最好。田露等［24］研究黄芪丹参不同配伍对气虚血瘀大鼠模型对血液流变学的影响，比较丹参-黄芪药对（1∶1，1∶2，1∶4）不同配比下的差异，发现配伍后可改善血液流变及保护血管内皮，其中以黄芪、丹参2∶1组最佳。蒋迎佳等［25］研究77只出生7 d的缺氧缺血性脑损伤乳鼠，发现黄芪、丹参1∶1配伍能有效上调乳鼠脑组织Bcl-2蛋白表达，下调Caspase-3及Bax蛋白表达，从而抑制神经细胞凋亡，减轻缺氧缺血所致脑组织损伤。柳润辉等［26］研究麻醉犬模型，以心肌氧摄取率和变化率为观察指标，发现丹参、黄芪药对有效组分丹参总酚酸和黄芪总皂苷5∶2配比时协同作用最强。

2.3 配伍活性成分和作用机制李伟霞等［27］通过网络药理学方法研究黄芪-丹参药对多成分、多靶点、多通路的相互关系，总结了药对中14个主要活性成分的药效和作用机制，研究结果显示，丹参酮能够使前列腺癌细胞阻滞于G0/G1期，实现细胞指数降低，上调P53、P21、Caspase表达及下调Bcl-2表达来对抗前列腺癌，而抗动脉粥样硬化相应作用机制与抑制Toll样受体（toll like recepton，TLB）-4和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α的表达有关；隐丹参酮通过下调异黏蛋白表达，抑制其下游PI3K/AKT的信号通路来对抗前列腺癌DU145细胞的增殖，促进细胞凋亡；丹参素通过影响黑色素瘤细胞黏附和侵袭行为而抑制其血行转移，对上调肝脏组织中PPABY和HGF的表达、抑制STAT1介导的炎症反应能够实现保护糖尿病肝损害。以上3种活性成分都能抑制黑色素瘤细胞B16的增殖活性，并将其细胞周期进行阻滞，但是在剂量方面具有依赖性。黄芪的黄酮类及皂苷类成分能够降低糖尿病模型的大鼠升高血糖，也可降低血清胰岛素以及血清脂联素水平。

2.4 药理作用

2.4.1 对心脑血管的影响 程敏等［28］研究黄芪-丹参药对，总结了配伍后治疗心脑血管疾病的进展，发现黄芪丹参配伍能够降低血清细胞因子微量转铁蛋白、TBF-α。黄芪甲苷联合丹参酮ⅡA作用在不同细胞膜对应的靶点后，实现信号通路激活，强化骨髓间进行充质干细胞实现转录，以此影响体外诱导骨髓间充质干细胞像心肌样细胞分化作用；增强缺血性卒中治疗的协同作用，缩减脑梗死范围，更好地保护脑细胞。

李亚辉等［29］通过网络药理学从分子水平研究丹参黄芪配伍治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病和心绞痛的作用机制，发现可能与调节尿激酶、载脂蛋白E、血管紧张素Ⅰ转化酶有关。

张瓅方等［30］研究骨髓源性骨髓源性内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）模型大鼠，证明了以益气化瘀通络生脉为治则的黄芪丹参提取物可显著调控EPCs的促血管新生作用，作用机制可能与上调血管内皮生长因子有关。

2.4.2 保肝护肾 陈兰羽等［31］研究1 640个培养基培养HHL-5细胞株，发现黄芪-丹参药对中的黄芪甲苷联合丹参酚酸B能保护肝细胞的过氧化损伤，且二者有协同作用，作用机制与抑制TLR4、NF-κB、TNF-α炎症损伤通路有关。刘俊等［32］研究气虚血瘀模型大鼠，发现黄芪-丹参配伍可通过降低血小板-内皮细胞黏附分子、血管生成素的含量来改善气虚血瘀状态及微血管损伤，改善肾脏病理变化。侯广建等［33］研究45只原发性高血压模型大鼠，发现黄芪-丹参药对配伍后能延缓大鼠肾损害的病理进程，作用机制与提高肾小球血流灌注量，降低肾脏功能损伤程度有关。林基伟等［34］研究25只慢性肾功能衰竭模型大鼠，发现黄芪-丹参药对配伍后通过降低碱性磷酸酶、血清成纤维细胞生长因子-23水平控制肾功能衰竭大鼠心血管钙化。

2.4.3 抗肺纤维化 王丽娜等［35］研究60只特发性肺纤维化小鼠肺泡炎症及纤维化，发现黄芪-丹参药对可有效抑制肺纤维化的发展，作用机制与抑制TNF-α、P-IKK、NF-κB、NLRP3、白细胞介素-1β表达有关。

2.4.4 延缓肌肉萎缩 裴艳宏等［36］通过研究失神经骨骼肌萎缩大鼠模型，发现黄芪-丹参药对配伍后可延缓大鼠失神经骨骼肌萎缩，作用机制可能与抑制细胞凋亡、延缓总蛋白降解速度、抑制蛋白降解通路FoX03a、MAFbXmRNA和蛋白表达水平有关。

2.4.5 抗肿瘤 刘伟等［37］通过网络药理学研究黄芪-丹参药对治疗胃癌前病变的有效活性成分和作用机制，发现配伍后主要通过调控胃黏膜细胞代谢来治疗胃癌前病变，作用机制与KEGG通路富集中的肿瘤信号通路、PI3/Akt信号通路、Ras/MAPK信号通路有关。

3 黄芪-三七

3.1 传统功效黄芪甘、温，善补脾气、益肺气；三七甘、微苦湿，具有散瘀止血、消肿定痛之功效，瘀散则血自归经，血和则肿消痛止。二者合用，共奏益气活血之功效，主治元气虚衰所致血瘀证，属攻补兼施之法。

3.2 配伍比例刘明平等［38］采用血清药理学方法，研究黄芪、三七（3∶1、6∶1、1.5∶1）不同剂量配伍对肾小球系膜细胞增殖的影响，结果发现，黄芪、三七按3∶1配比的含药血清抑制作用最强。

3.3 配伍活性成分变化黄芪-三七药对不同配比对其主要成分溶出含量变化产生不同的影响。与黄芪水提液比较，随着三七配伍比例增大，水提液中的6种黄芪异黄酮类及3种黄芪皂苷类成分的成分溶出量先升高再降低；与三七水提液比较，黄芪-三七配伍后三七化学成分溶出量升高，但随着黄芪配伍量的增加，三七化学成分人参皂苷Rg1、Rd和Rb1逐步降低［39］。

3.4 药理作用

3.4.1 对心脑血管的影响 唐标等［40］采用网络药理学方法对黄芪-三七药对的4种有效成分进行靶点分析，发现脑缺血中NF-κB和MAPK通路介导的炎症小体活化可能为黄芪-三七主要有效成分配伍抗脑缺血损伤的重要作用机制。黄芪甲苷与三七总皂苷不同剂量配伍均可减轻缺血再灌注损伤后骨髓间充质干细胞的损伤，又能增强其神经修复能力，作用机制可能与促进骨髓间充质干细胞增殖，抑制细胞凋亡，促进其向损伤部分迁移，诱导其向神经元和星形胶质细胞定向分化有关［41］。

黄芪三七汤可有效降低脑出血转化率，作用机制与降低血糖，提高低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇有关［42］。卢健旗等［43］通过研究发现，黄芪、三七药对富集的生物学通路共有196条，其中通过调节脂质代谢抗不良心血管事件密切相关的靶点为羧酸酯酶1、腺苷受体亚型A3等8条信号通路。

3.4.2 改善肾功能 王露等［44］采用右肾切除左肾缺血再灌注法建立慢性肾病大鼠模型，研究发现黄芪三七合剂可能通过改善结肠机械屏障结构紊乱、减少炎症因子表达而起到防治慢性肾病的作用。翟若男［45］采用黄芪三七药对治疗糖尿病模型大鼠，发现黄芪三七可协同改善糖尿病肾病足大鼠细胞凋亡、脱落，其作用机制与其减轻线粒体损伤和氧化应激及调节LKB1/AMPK/Fox01信号通路的活性有关。

3.4.3 抗肺损伤 梁旭等［46］整合药理学平台，研究黄芪-三七药对干预呼吸窘迫综合征的分子作用机制，发现药对主要活性成分可针对多靶点、多条通路进行干预，其作用可能与TSC1、NSDHL、PIK3R1等关键靶点及MAPK、PI3K-Akt、ErbB、Fox0等信号转导通路有关。

3.4.4 抗肿瘤 邓伟等［47］研究Walker256癌肿瘤血管生成及肝转移模型大鼠，发现黄芪-三七药对能够抑制肿瘤生长，改善肿瘤相应缺氧情况，进而降低新生血管因子HIF-1α、VEGF及Ang-2的表达，实现血管稳定因子Ang-1表达的增强，保证血管完整性及构筑的空间，实现更好的抗肿瘤效果。

4 黄芪-红花

4.1 传统功效黄芪补中益气健脾，红花活血痛经、化瘀止痛、祛瘀生新。二者配伍，共奏益气活血之功效。

4.2 配伍比例廖晖等［48］研究黄芪和红花相关提取物，发现黄芪-红花药对可抑制酵母α-葡萄糖苷酶活性，且生药比为5∶1及2∶1时较20∶1时抗氧化活性作用明显。曹金一等［49］研究60只雄性脑缺血再灌注损伤模型大鼠，发现黄芪、红花配伍可能通过调节小凹蛋白1/血管内皮生长因子信号通路促进脑缺血再灌注损伤大鼠脑内的血管生新生，从而减轻脑缺血损伤，且最佳配伍比例为5∶1。

4.3 配伍活性成分变化雷明［50］选取补阳还五汤颗粒为研究对象，用体内药物分析方法测定补阳还五汤配方颗粒及其单味药在大鼠体内代谢后主要成分的含量，发现该颗粒主要有效成分为黄芪甲苷和羟基红花黄色素A。

4.4 药理作用

4.4.1 对心脑血管的影响 马旭等［51］选择急性血瘀大鼠模型为研究对象，是研究黄芪提取物与红花总黄酮配伍后对大鼠血液流变学指标的影响，发现配伍后可通过内、外源性凝血系统各因子的作用和降低血浆中纤维蛋白原的含量来延长凝血时间。提示黄芪-红花配伍可以补气活血，气血双补，兼二者之长。

方马一佳等［52］通过网络药理学研究黄芪-红花药对抗脑缺血的作用机制，发现可能与MAPK、ErbB、Toll样受体、脂肪细胞因子、GnRH、T细胞受体、FcepsilonRI、p53等信号通路有关。王凯等［53］研究证明黄芪-红花药对治疗缺血性脑卒中的作用机制主要是通过抗氧化清除自由基、抑制细胞凋亡及调节相关信号通路等，以此发挥脑保护作用。

卢芬萍等［54］研究羟基红花黄色素A联合黄芪甲苷-Ⅳ对人重组TNF-α诱导人脐静脉内皮细胞凋亡的影响，结果发现，该药活性成分能降低血管内皮细胞凋亡及改善缺血再灌注损伤，作用机制可能与下调Bax、cleaved、Caspase-3和上调Bcl-2的表达有关。苏宁等［55］采用黄芪甲苷联合羟基红花黄色素A治疗50只心肌梗死小鼠，结果发现，该药对的活血成分可减少小鼠心肌梗死面积，抑制心肌梗死后的心肌细胞凋亡及炎症反应，发挥保护心肌损伤的作用。

4.4.2 改善肾功能 董金莉等［56］采用黄芪加红花联合厄贝沙坦治疗44例慢性肾功能不全患者，观察组有效率100%，高于对照组的90.91%，证明黄芪、红花联合西药可改善慢性肾功能不全患者的临床症状。

4.4.3 糖尿病慢性并发症 郭俊琴［57］采用黄芪红花糊剂外敷治疗47例糖尿病足患者，治疗组有效率为91.49%，高于对照组的70.21%。黄芪红花糊剂的具体药物组成为黄芪、红花和当归等，可构建良好的侧支循环，能够对组织再生实现更好的促进作用，也能很好的实现局部治疗，代替抗生素的局部治疗，避免滥用。

4.4.4 抗感染 李俊梅［58］采用自拟黄芪红花膏治疗50例感染性创面患者，有效率为100%，优于对照组82%，结果证实，黄芪红花膏可改善血液循环，扩张血管，修复坏死细胞，并具有渗透性好、起效快、药性温和和使用方便等优点。

5 讨论

现阶段对益气补血活血药对的研究有较大进步，黄芪-当归、黄芪-丹参、黄芪-三七、黄芪-红花为临床常用益气活血补血类药对，通过对其传统功效、配伍比例、药效成分及药理作用进行总结，对药对配伍协同增效的具体机制进行阐述，可为黄芪药对的科学合理用药提供参考。但是，目前药对研究的重点始终停留在两药间的相应作用机制，因中药药对化学成分种类繁多，未对其配伍机制进行深入研究。今后，需采用高新技术、先进方法对药物配伍机制进行多角度、深层次探讨，并考虑有效物质溶出影响，探索有效物质稳定性、生物利用度以及药物与人体的相互影响。此外，将主要成分以及相应药理作用较为明确的中药有效成分进行配伍组合，不仅能展现以成分多、靶点多以及协同增效的一种作用方式实现药效，还能满足质量可控、安全的药物现代评价的基本要求。