中医药联合EGFR-TKIS治疗非小细胞肺癌研究进展*

张桂星，田菲，屈子怡，周盈盈，刘云鹤

1.天津中医药大学第一附属医院，天津 300381；2.国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381

近年来，全球肺癌发病率呈现逐年上升的趋势。 《2015年中国恶性肿瘤流行情况分析》显示，2015年，我国新发肺癌患者约78.7万人，平均每10万名男性中有61.52人死于肺恶性肿瘤，每10万名女性中有29.43人死于肺恶性肿瘤［1］。肺癌患者中，非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）为最主要的病理类型，占85%以上。我国大多数患者在初诊时即为晚期，而晚期NSCLC患者往往伴随着恶病质的出现，其身体素质低下，耐受能力差，无法接受手术治疗、放化疗等治疗手段，此时多采用靶向治疗、免疫治疗以及中医药治疗等。笔者对目前表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIS）联合中医药治疗NSCLC的研究现状进行整理分析，为中西医结合治疗NSCLC提供参考。

1 EGFR-TKIS研究现状

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是调控细胞生长、增殖、分化的重要跨膜蛋白。研究显示，在亚裔人群中，至少50%以上的非小细胞肺癌患者其EGFR出现高表达或者容易发生突变［2-3］。而表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂可以抑制酪氨酸酶结构域，从而阻断肿瘤组织血管生成和细胞增殖，起到抑制肿瘤生长的作用［4］。近10年来，建立在分子机制层面的NSCLC治疗研究不断深入，一大批可供选择的EGFR-TKIS药物被批准进入临床使用。常见的EGFR-TKIS药物可分为三代，分别是一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代阿法替尼、达克替尼，三代奥希替尼。针对EGFR的靶向治疗具有疗效显著、不良反应较轻、治疗精准等优势，随着外周血液检测EGFR基因突变技术的出现，大大减少了敏感人群筛选的困难和成本，扩大了获益人群范围［5］。

吴自芳等［6］通过对44例吉非替尼治疗晚期NSCLC患者的疗效进行观察，结果显示疾病控制率为36.36%，缓解率为77.27%，取得较好疗效。刘梅等［7］对厄洛替尼治疗晚期NSCLC中的研究现状进行分析，结论为EGFR-TKIS在EGFR敏感突变的老年晚期NSCLC患者以及晚期NSCLC中的维持治疗中能够取得较好疗效。YANG J C等［8］通过对阿法替尼联合顺铂两个Ⅲ期试验的总生存数据进行分析，发现阿法替尼对EGFR基因突变的NSCLC一线治疗效果明显优于单纯化疗。邵岚等［9］对141例接受奥希替尼治疗的非小细胞肺癌Ⅲb和Ⅳ期患者的疗效和生存期进行观察，研究数据显示，患者控制率为65.2%，缓解率为92.9%，中位无进展生存期为11.4，结论为对于EGFR突变的晚期NSCLC患者，奥希替尼可获得较好疗效。

因此，2018联合欧洲肿瘤内科学会临床实践指南推荐EGFR-TKIS为晚期EGFR突变NSCLC患者的一线治疗用药，2019年版的中国临床肿瘤学会把吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼列为Ⅳ期EGFR突变NSCLC一线治疗中的Ⅰ类推荐，并且获得了1A类证据。但同时，EGFR-TKIS在使用过程中，常易出现腹泻、皮疹、皮肤瘙痒、肝毒性和心脏毒性等不良反应［10］，症状严重者甚至被迫中止治疗，严重影响治疗效果。此外，EGFR-TKIS的耐药性也是临床亟需解决的问题。

2 中医药治疗非小细胞肺癌

肺癌属中医学“癌病”范畴，根据其症状，也归属于“咳嗽”“胸痛”“肺积”“咯血”等病证中。病因病机方面，肺癌发生既与外在的六淫外邪如烟毒等有关，又与七情怫郁、饮食失调、素有旧疾、久病伤正等有关。张曙红等［11］根据发病机制对NSCLC中医证型进行研究得出，早期肺癌多以正虚为主，中晚期以虚实夹杂为主，病理因素多为气滞、痰凝、血瘀等，相互夹杂，胶着于肺部。辨证分型方面，尚无统一标准。杜秀婷等［12］对1 075例NSCLC患者的中医证型进行归纳，得出非小细胞肺癌的中医证型与其病理类型有关，鳞癌多以气滞血瘀证为主；腺癌多以气阴两虚，兼有化热为主；大细胞肺癌则多以两种证型混合为主。王静宇等［13］对481例肺癌患者进行调查分析发现，肺癌的中医证型多与TNM分期有关，其中Ⅰ期、Ⅱ期的肺癌患者多以气虚痰湿证、气血瘀滞证、阴虚热毒证为主，Ⅲ期、Ⅳ期的肺癌患者多以气阴两虚证为主。

在治疗上，中医多以辅助西医治疗为主，其优势在于减轻西药的不良反应，增加治疗效果，延缓病情进展，从而延长患者的生存时间，提升患者生活质量，发挥减毒增效的作用［14］。

3 中医药联合EGFR-TKIS的相关研究

3.1 EGFR-TKIS在中医理论中的药物偏性中医认为，疾病的产生大多由人体气血阴阳失衡而导致，因此，治疗疾病以阴平阳秘为最终目的，以药物的偏性来纠正人体的偏颇，正所谓“以偏纠偏”。关于EGFR-TKIS在中医理论中的药物偏性问题，不同的医家有不同的看法，但大多数医家认为，EGFR-TKIS为阳热之品。

高瑞珂等［15］认为，根据靶向治疗后患者出现的不良反应来分析，EGFR-TKIS为大燥大热之品，而其最终耐药也多为热邪炽盛，邪入营阴，阴津亏耗，最终阴阳失衡所致。邹莹［16］认为，靶向治疗后患者出现的皮疹瘙痒、口腔溃疡等症状，与中医理论中“疹为太阴风热”的病机及证候特点一致，以“风热”治疗靶向药物引起的不良反应也取得较好疗效，由此可推断EGFR-TKIS为温热之品。从证型上分析，因靶向治疗药物多属阳热之品，用药后耗伤人体阴津，故EGFR-TKIS治疗后患者证型多与气阴亏虚或热毒炽盛有关。李丹博等［17］对63例接受靶向治疗的原发性肺癌患者进行治疗前后的证型分析，发现靶向治疗后，患者气阴两虚证最多，占39.68%，此外，阴虚毒热证、脾肾阳虚证、肺脾气虚证也较多见。闫君梅［18］对86例中晚期非小细胞肺癌患者接受EGFR-TKIS治疗后的证型情况进行总结，发现治疗后单证型患者以气虚证、阴虚证、血瘀证最为多见，复合证型以气阴两虚证、气虚血瘀证、气虚痰湿证及阴虚血瘀证为主。

根据EGFR-TKIS的药物偏性以及治疗后患者证型分布情况，可以为中医药缓解EGFR-TKIS带来的不良反应以及协同增效用提供理论依据。

3.2 中医药减毒作用NSCLC在靶向治疗过程中出现的不良反应多为皮肤毒性（如皮疹、瘙痒）、腹泻、口腔溃疡、肝脏毒性等，其中皮疹的发生率最高［19］，而联合中医药治疗可以有效降低其不良反应。

3.2.1 皮疹 黄挺等［20］对63例因EGFR-TKIS治疗引起皮疹的NSCLC患者进行随机分组治疗，中医组32例，以祛风止痒、健脾除湿为治则进行辨证治疗；对照组31例，采取外用红霉素软膏、内服米诺环素进行治疗，中医组有效率为78.13%，对照组有效率为22.6%，两者有效率比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

3.2.2 腹泻 王彧［21］对60例接受靶向治疗而出现腹泻的晚期NSCLC患者随机分组，进行中西医对照试验，对照组采用蒙脱石散口服，观察组服用自拟方养阴泻肺方并配合外敷神阙穴治疗，最终观察组有效率为92.59%。

3.2.3 口腔溃疡 王珏等［22］从“阴火论”角度分析EGFR-TKIS所致的口腔溃疡，在辨证论治的基础上以甘温补中、清泻阴火、生发阳气为治则，用升阳益气汤、补中益气汤等均取得良好疗效。

3.2.4 肝损伤 因服用EGFR-TKIS引起的药物性肝损伤在临床中也较为多见，可能与EGFRTKIS主要经过肝脏代谢有关，也可能是EGFRTKIS引起的自身免疫对肝脏的损伤［23］。目前，EGFR-TKIS引起的药物性肝损伤尚无较好的处理办法，盲目服用某些护肝药可能会加重肝损伤程度，因此在靶向药物使用过程中应当严格遵守药物使用禁忌证和注意事项，定期检测肝功能指标，如出现肝损伤，必要时可减少用量甚至中止治疗［24］。

3.3 中医药增效及延缓耐药作用有研究显示，EGFR-TKIS联合中医药治疗时，二者对EGFR基因突变的NSCLC患者具有协同作用［25］。余志红等［26］通过对104例EGFR基因突变的晚期NSCLC患者进行观察，根据中医理论对服用EGFR-TKIS的患者采用辨证论治，对所纳入患者的生存率和中位生存时间进行采集分析，最终得出结论：相比于单纯使用EGFR-TKIS治疗NSCLC，与中药联合使用时在控制率、缓解率、生活质量评分方面均有更好疗效，同时提示气阴两虚型［中位生存期（21.90±3.44）年］以及脾虚痰湿型［中位生存期（26.51±4.55）］的NSCLC患者在联合治疗中有更好疗效。一项Meta分析显示，将1 510例患者纳入评价体系，最终认为，中医药联合EGFR-TKIS治疗在疾病控制率及生活质量方面均优于单药治疗［27］。

在延缓耐药方面，高瑞珂等［15］从复方中药和单体中药两个方面对中医药延缓EGFR-TKIS耐药机制进行了研究，发现以益气养阴、清热解毒和健脾补肺、益肾抗癌为治则，采用金复康口服液、扶正抗癌方、益气通络解毒方、加味四君固本汤、肺炎宁方等方药可以逆转靶向治疗耐药的产生，同时可以抑制肿瘤生长，对EGFR-TKIS治疗起协同作用。

4 结语

靶向治疗近年来一直是NSCLC治疗中的热点，自2002年第一个EGFR-TKIS药物吉非替尼被批准上市以来，已经更新至以奥希替尼为代表的第三代产品。EGFR-TKIS在各个肿瘤治疗指南中的地位不断上升，但其不良反应和耐药问题也引起关注。中医药治疗NSCLC以其精准化、个体化、多靶点等优势，贯穿肿瘤治疗始终，同时中药在改善靶向治疗引起的不良反应、增加药物疗效、延缓耐药、提升患者生活质量等方面有显著疗效。但同时，中医药联合EGFR-TKIS治疗非小细胞肺癌的作用机制尚不清晰，同时不符合高级别循证医学要求的大样本数据支持。此外，由于中医辨证论治因人而异的特殊性，在NSCLC治疗的中医分型、中药不良反应等尚无统一标准。因此，未来在中医药联合EGFR-TKIS治疗NSCLC方面可以开展多中心大样本的临床研究，同时在作用机制和不良反应方面多积累临床数据。