基于药毒论治抗肿瘤药物相关性手足综合征*

陈子佳，曹建雄，赖桂花，王 菲，张中涛

（1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.衡水市中医医院，河北 衡水 053000）

目前，放射治疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗为肿瘤主要治疗手段。然而抗肿瘤药物（化疗药物、靶向及免疫药物）的毒副作用不可避免，随着其在体内不断蓄积，易引发皮肤黏膜不同程度的损害，引发皮肤毒性反应[1]。其中最为典型的表现为手足综合征（hand-foot syndrome，HFS）。抗肿瘤药物相关性手足综合征是常见的肿瘤治疗不良反应之一，严重影响患者生活质量。HFS发生率较高，多见于卡培他滨、氟尿嘧啶类、阿糖胞苷类、聚乙二醇化脂质体及多靶点酪氨酸激酶抑制剂等[2]，尤其在使用卡培他滨单药治疗大肠癌过程中，HFS发生率为44%～56%[3]。症状多在服药后2～21 d出现[4]。其临床常表现为手足热、痛、红斑、肿胀、麻木、发黑，严重者可出现剧烈疼痛、脱屑、溃疡、腐烂等[5]。

HFS的发生不仅仅意味着药物毒副反应，甚则患者因此中断治疗而影响对原发病的治疗，最终影响生活质量及生命周期。目前在临床中，西医尚无特效治疗方法，通常将塞来昔布与维生素B6合用治疗手足综合征，但塞来昔布存在心血管和胃肠道风险，且临床疗效不确定，因此临床使用需要评估患者的心脏功能及胃肠道功能[6]。而中医治疗取得了一定的疗效。因此，迫切需要发挥中医优势，挖掘中医潜力，来改善抗肿瘤药物所引起的HFS。使用抗肿瘤药物后，会引起药毒蓄积，从而发为HFS，因此，应积极寻求“解药毒”之法。基于此笔者从药毒范畴探讨抗肿瘤药物相关性手足综合征的中医辨治思路，以期提高患者生活质量，维持肿瘤患者原发病治疗。

1 手足综合征发病机制及分级

HFS的发病机制尚不明确，大致有3种观点[7]，第一种认为其发生发展可能与手足血管的炎症反应具有相关性；第二种认为卡培他滨的代谢通过手足小汗腺排出，在代谢过程中药物蓄积在指（趾），可能引起手足综合征；第三种理论认为机械压力（如日常生活劳动、行走等）对局部小血管产生损伤，可能引起手足综合征。HFS的主要病理表现是基底角质细胞空泡变性，皮肤血管周围淋巴细胞浸润，角质细胞凋亡和皮肤水肿。美国国立癌症研究所（national cancer institute，NCI）将HFS分级分为三级[8]，1级：轻微的皮肤改变或皮炎伴感觉异常，但不影响日常活动；2级：皮肤改变如前，伴疼痛，轻度影响日常活动，皮肤表面完整；3级：溃疡性皮炎或皮肤改变伴剧烈疼痛，严重影响日常活动，具有明显的组织破坏（如脱屑、水疱、出血、水肿）。

2 药毒

广义药毒指药物偏性，药物在四气或五味中有其厚积；狭义药毒指药物毒副作用，药物在治病时，亦存在不良反应[9]。药毒的发生多与接触砷剂、解热止痛药、安眠镇静药、抗生素、免疫抑制剂、抗肿瘤制剂、中药相关，其发病机制较为复杂，可通过免疫机制或非免疫机制发生。

中医学认为，使用药物后不良反应的发生与患者体质存在一定相关性，多由禀赋不耐，药毒内侵所致。药物毒性的认识最早见于张从正的《儒门事亲·卷六·四十七》：“久用药物，其性刚峻，甚可致死”[10]，其主张先用泄法去其药邪再治本病。药毒的发生是由于药物本身药性太过猛烈，长期服用后易出现正气亏损，阴阳失调[11]。巢元方在《诸病源候论·蛊毒诸病下》[12]中记载：“凡药物云有毒及有大毒者，皆能变乱于人为害，亦能杀人。”“但著毒重者，亦令人发病时咽喉强直……手脚沉重……经百日便死……言食与药俱入胃，胃能容杂毒，又逐大便泄毒气，毒气未流入血脉，故易治。若但觉有前诸候，便以解毒药法救之。”他认为药物有其固有的毒性，在治病同时亦给人以毒害，其毒可通过排泄等方式排出体外，如若因药毒深入营血则可有性命之危，此时当以积极解药毒救之。由此可见，在古代人们就早已意识到部分药物使用不当或是长期使用可产生猛烈毒性，企图寻求“解毒药法”救之。

如今随着西药的广泛应用，广义的药毒已不单单局限于中药的毒副作用，在西药使用中更加显而易见。然而，现代文献对解药毒的治疗思路与方法探讨甚少，中医药毒及“解药毒”之法可运用到西药毒副作用治疗中，从而发挥中医中药解毒祛邪特色。

3 药毒与HFS的发生

中医学认为，抗肿瘤药物损伤人体气血阴阳，禀赋不耐，药毒内侵，五脏六腑功能失调，久之耗伤正气，邪毒留恋，发为手足部皮肤改变[13]。因此在治疗癌毒过程中，应减轻药毒危害，防止药毒进一步发展，避免药毒影响原发病的治疗。“解药毒”应贯穿于整个治疗经过中，根据药毒发展不同阶段，中和、缓和、分解药毒，抑制其吸收，延缓其扩散，解除体内或体表的药毒，截断对机体的毒害[14-15]，以求脏腑安，阴阳平，气血和。

疾病初期，药毒多以热毒为主，热毒存于体内，脾胃疏布失常，不能正常布散津液；中期药毒深入营血，阻滞经脉，经络不通，血行滞涩，不能达于四末营养肌肤[16]，秽浊之气内生；末期在积聚与药毒长久共同影响下，津液亏损，气血难行，易伤阴耗气。疾病处于不同发展阶段、病因病机，临床表现有所差异，在临床中需注意由多“症”辨其“证”。

4 解药毒知其证，除药邪知其法

4.1 清热解药毒，除邪固脾土 在药毒发展初期，使用抗肿瘤药物后，药物经口入胃，在脾土之气运化中得以消化，因此脾胃“首当其冲”。《素问·五脏生成篇》云：“脾主运化水谷之精，以生养肌肉，故主肉。”脾气健运则能够疏布津液于肌肉，营养四末，肌肉丰健，活动自如。抗肿瘤药物乃大毒之品，药性猛烈。药毒入侵，脾失健运，不能发挥滋养濡润作用，四肢不得禀水谷之气，药毒难解，聚于四末，渐而筋骨肌肉痿软不用，发为手足综合征[17]。初期多以热毒[18]为主，药物热毒之邪趁机入侵，内不得疏泄，外不得透达，郁于肌肤腠理而生内热，在手足可表现为灼热、红肿、胀痛等。治疗应以清热解毒为纲，同时兼顾培补脾土。

初期多为热毒之邪，应用清热解毒寒凉之品对抗药邪，如金银花、连翘、穿心莲、大青叶、蒲公英、紫花地丁、大血藤、败酱草等。《药奁启秘》“解毒丹”中青黛、黄柏、熟石膏解毒，皆为寒凉之品，为清热解药毒法提供了借鉴意义。大量寒凉药易损伤脾胃，加入培补脾土之药，可达祛邪而不伤正，解毒而不伤脾胃之效，正如《圆运动的古中医学》中指出“补脾胃土气，白术为主药……其次则山药、扁豆、薏苡，皆补土气，性味平淡。”

4.2 化瘀通经络，泄浊解药毒 在药毒发展中期，药毒深入营血，血毒互结，阻碍气血运行，瘀血形成后停积体内不散，瘀血既阻碍血液运行，又阻碍新血的化生；经脉瘀塞，瘀血阻碍络道，络中之津不能经心化赤为血而郁于络中，络外之津停于络外不能还流于络内，郁积久之成秽浊之物于体内[19]。经络不通，毒聚四末不得逾越而成瘀，于四末可见麻木刺痛，感知减退，或有瘀斑、硬结。清·石寿棠《医原》言：“血行原藉乎气行，气行亦资乎血行，盖血能载气以行也。”血能载气，气能行血，气血不达四末，无法荣养四肢，可表现为指（趾）紫黯、干枯。张仲景在《金匮要略》中提出“血不利则为水”；《血证论》言：“瘀血化水，亦发水肿，是血病而兼水也”，可见血分与水分生理关系密切，病理互相影响，在药邪不断侵袭下，瘀血的发生与水肿密不可分[20]，于手足则可发为水肿伴肿胀感。《素问·痹论篇》曰：“病久入深，营卫之行涩”，药毒深入营血，血热亢盛，迫血外行，可出现红斑等出血性表现，可选择化瘀之品行血散毒，防药毒蓄积。叶天士言：“久痛必入络，气血不行；积伤入络，气血皆瘀；初病在经，久病入络，以经主气，络主血。”可见药毒的发展经过了由经入络，由气到血，久病入络为瘀的变化过程[21]。

药毒久居体内秽浊，致使病情缠绵不化，此阶段应配合泄浊法，加用芳香之品化浊辟秽[17]，化解药毒秽浊之性。《药品化义》认为香能通气，主散，醒脾阴，透心气，合五脏[22]。《沈菊人医案》云：“欲和其气，必先泄浊，浊泄则阳通，阳通则气和”。现代药理研究[23]表明，芳香药物还可直接作用于肿瘤细胞，促进皮肤角质层形成新的渗透路径，调节免疫，因此芳香药物可对肿瘤原发病治疗起到辅助治疗作用。治疗中可投以化瘀方如化瘀丹（《医学集成》）：当归尾，赤芍，香附，延胡索，苏木，红花，酒大黄，泽兰，甜酒；或桃红四物汤加牡丹皮，枳壳，延胡索，甚则加酒大黄。《温病条辨》云地榆可“得先春之气，木火之精”，去瘀生新，山楂亦为化瘀专设；《本草纲目》认为乌金膏能解一切疮毒，腐化瘀肉。地龙、蜈蚣、僵蚕、穿山甲、五灵脂等活血化瘀虫类药，可入体络而搜刮药邪，逐瘀血而通经脉。同时配合芳香类药物如乳香、没药、小茴香、丁香等，借其辛温香窜之性，入络行气，透络止痛，缓解手足综合征所引发的疼痛，如此则瘀可除，络脉通，气可行，痛势缓。

4.3 养阴扶正解药毒 在药毒后期，随着毒性久居及深入，药毒灼伤津液，阴津亏损，不能滋润濡养皮毛肌肉，手足部可出现干燥、脱屑伴疼痛。《素问·评热病论篇》云：“邪之所凑，其气必虚。”在后期，病程日久，正气不敌邪气，抗毒及排毒无力，同时火毒内攻，助长邪热，邪毒留恋，其气必虚，以致伤阴耗气，甚可发为手足溃烂，流脓，塌陷，坏死，严重影响日常活动，日久还可能损及阳气，出现阳虚之候，需辅以托阳益气解毒。因此在治疗中须加以养阴之品，结合患者体质及证候，阳虚者加以补阳之品，从而正气复，机体健运，邪毒则可驱，阳气盛则气血行，阴津生而气血荣，脏腑肌表得以濡养。

《医宗金鉴》云：“形虚病盛先扶正，形证俱实去病急”，“病势虽盛，当先扶正气，而后治其病”，在药毒后期应以扶正为先，兼以解毒，正气盛方能有力驱逐药邪。补气养阴剂如生脉散、三才汤可益气养阴解毒；《本草汇言》中六味丸、滋阴丸、养阴丸、益阴丸皆可补阴。升麻亦有“解百毒，吐蛊毒”之效，但使用升麻解药毒，需注意避免大剂量应用，防汗出过多而伤阴津。

5 讨 论

抗肿瘤药物相关的HFS为药毒蓄积致病，因此解药毒应贯穿疾病发展过程中，同时在药毒发展初期、中期、后期不同阶段予以不同治疗思路。解药毒思想不应局限于中药饮片中，对于抗肿瘤药物所致的皮肤相关性疾病，应充分发挥中医特色优势，配合中药外洗，可从体表给药，经皮肤黏膜吸收，药直达病所[24]。中药外用可避免经消化道吸收带来的一些副作用，提高患者耐受力。正所谓“内外治殊途同归之旨，乃道之大原也”。

中医对药毒的不断认识与理解，可促进药物安全性及毒副作用的进一步深入研究，在以“病”为中心的探索中，更要突出“以人为本”理念，在治疗肿瘤原发病同时关注化疗、靶向药及免疫药物带来的毒副作用。《本草害利》言：“凡药有利必有害，但知其利不知其害，如冲锋于前，不顾其后也。”药物毒副作用、过敏反应等研究应进一步深入，研究方法及治疗应多样化发展。然而，在深入研究理论同时，应不断累积数据，行前瞻性研究[25]，尽早开展临床试验，将中医药与西医治疗相配合，最大限度发挥化疗药物作用。