中药复方联合化疗药物/分子靶向药物治疗肺癌的研究进展*

肖 茜，许 玲

（上海中医药大学，上海 200437）

恶性肿瘤是严重威胁全人类健康的一种疾病，国际癌症研究机构（IARC）公布的2020年《全球癌症报告》数据统计显示：2020年全球183个国家中新发癌症病例1 930万例[1]，其中中国新发癌症4 568 754例，占全球23.7%[2]。2016年全球有1 520万人（30～69岁）死于非传染性疾病，其中450万（29.8%）是由于癌症。134个国家的30～69岁人群的首要死亡原因是癌症，并且依照发病率（2018年210万新病例）和死亡率（2018年死亡人数为180万）统计，世界范围内的所有癌症类型中肺癌最为常见[3]。肺癌的5年生存率仍明显低于其他类型癌症[4-5]。尽管近年来随着医疗水平的飞速进步，癌症诊断、筛查、预防和治疗方法有所改进，但抗击癌症仍然是全球面临的严峻问题。

IARC公布的2020年《全球癌症报告》显示，2020年中国新发癌症病例457万例，癌症死亡病例300万例[3]。2019年中国国家癌症中心发布的我国最新癌症数据显示，我国每天约超10 000人确诊癌症，近10年，恶性肿瘤发病率每年保持约3.9%的增幅，死亡率每年保持2.5%的增幅，与历史数据相比，癌症负担呈持续上升态势。2015年新发病例392.9万例，死亡约233.8万例，死亡率170.05/10万。肺癌居我国癌症发病率、死亡率第1位，已与发达国家水平相当[6]。近年肺癌发病率和死亡率增长的原因很复杂，既反映了人口老龄化，也反映了癌症主要危险因素流行和分布的变化，这与高风险的生活方式如滥用烟草、污染环境等密切相关。

越来越多临床研究表明，中药已被广泛应用于肿瘤的防治，具有潜在抗肿瘤作用。由于毒性较低，治疗有效，中药在肿瘤综合治疗的增效减毒、抑瘤、预防或逆转耐药及预防复发和转移等方面发挥了重要作用。陈虹宇等[7]以中药联合放化疗、伽马刀等手段诊治1例肺癌患者，减轻了其放化疗副反应，改善了患者的生存质量、预防转移，疗效明显。杜强等[8]观察发现中药复方联合埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC），可减轻埃克替尼腹泻、皮疹等副作用，达到增效减毒、提高患者生存质量、延长患者生存期的作用。有研究表明，扶正固本、活血化瘀、清热解毒等中药可以抑制肝癌细胞的迁移和侵袭活性[9]；泽漆汤可通过调控p53基因抑制NSCLC细胞的生长[10]。这些可能与中药调节人的整体功能、增强机体免疫、控制肿瘤生长和增殖、促使肿瘤细胞死亡或诱导凋亡、延缓癌细胞的迁移等机制有关。

中药复方联合化疗药物/分子靶向药物治疗，一方面可增强化疗药物/分子靶向药物的疗效，另一方面可延缓化疗药物/分子靶向药物耐药的产生，减轻各种毒副反应，提高患者的生存质量并延长生存期。现就中药复方联合化疗药物/分子靶向药物治疗肺癌的研究进展进行归纳总结。

1 肺癌的发病机制

1.1 西医发病机制 肺癌的发病机制复杂，主要影响因素有烟草、环境污染、遗传、职业因素及其他[性别、年龄、生活方式、机体内环境改变（如体液酸化）、慢性炎症刺激、免疫状态、雌激素水平、肺部慢性炎症、HIV/HPV感染、社会心理因素、经济文化水平等[11]。上述诸多致癌因素作用，使得机体免疫力下降、正常细胞基因受损。机体在修复和补充受损基因的过程中发生基因突变，即引发了修复缺陷，刺激促癌基因表达并复制，同时抑癌基因受到抑制，导致基因组突变率增高，并且这种基因突变不可逆。突变的基因逐渐累积、共同作用，最终肺细胞携带突变的基因，取得新的遗传特性，形成了形态、功能与正常细胞均不同的肿瘤细胞，从而导致肺癌的发生[12]。此外，目前已知的肿瘤发生机制有多种学说，如基因表达失调、细胞凋亡功能失常、细胞自噬、癌基因学说等。这些机制在包括肺癌在内的多种癌症发病机制中起着重要作用。目前对肿瘤发病机制的探索研究已从病毒、理化、突变等单一学说发展到多因素综合致癌理论。

1.2 中医发病机制 肺癌属中医学中“肺积”“息贲”“肺岩”“癌病”的范畴，其基本病因病机为正虚邪聚，阴阳失调，又可分为情志失调、气滞血瘀，饮食内伤、滋生痰浊，感受外邪如湿、热、寒等，以及他病转归、痰饮、血瘀等。正如《外证医案汇编》曰：“正气虚则成岩”。《医宗必读·水肿胀满》云：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”。《诸病源候论·积聚病诸候》：“诸脏受邪，初未能为积聚，留滞不去，乃成积聚。”《金匮翼·积聚统论》：“凡忧思郁怒，久不得解者，多成此疾。”《景岳全书·积聚》：“积聚之病，凡饮食、血气、风寒之属皆能致之。”现代医家对于肺癌的发病亦提出各自认识，痰和瘀为肺癌的主要致病因素，在肺癌侵袭和转移过程中发挥重要作用。一方面，邪气乘虚入内，致肺气失宣，积聚成痰，痰凝气滞，肺络痹阻，日久形成肿块。另一方面，气机不畅，血行瘀滞，凝聚成块。并且痰可致瘀，瘀可生痰，二者相互转化，互相交结而为病[13]。

2 肺癌的药物治疗策略

2.1 西医针对肺癌的药物治疗策略 目前，现代医学针对肺癌的主要治疗药物有化疗药物、分子靶向药物和免疫治疗药物。传统化疗药特异性差，因此能杀伤人体正常细胞，产生诸多毒性反应，如骨髓抑制、消化道不良反应等，损伤患者免疫能力，使得患者因无法耐受规范化疗程而中止治疗，甚至病情进展。分子靶向药物虽然具有较好特异性，但靶向药物可使患者产生皮疹、腹泻、肝损伤、口腔黏膜炎、甲沟炎、间质性肺炎等一系列副作用，在控制肿瘤同时也明显降低了肿瘤患者的生存质量。肿瘤免疫治疗逐渐成为恶性肿瘤治疗新手段，其特点是起效慢、作用持久、具有延迟效应。虽然其副作用发生频率、严重程度较传统化疗药物/靶向药物治疗有明显改善，但同时也会发生全新的毒性反应。其中，重要器官严重免疫相关不良事件（irAE）甚至可能危及生命。

在治疗过程中，肺癌患者面对的问题还有对药物产生的耐药，例如在接受表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）一线治疗的患者中，绝大部分疾病发生了进展[14]，导致治愈率低和治疗失败。因此，寻求安全有效的新治疗方法显得尤为重要。

2.2 中药复方在肺癌治疗中的运用 中药复方治疗肺癌的基本原则是扶正祛邪，从整体出发、辨证施治，提高患者自身免疫力。中药复方具有抗肿瘤作用，其中多种成分是有效的细胞凋亡诱导剂、免疫刺激剂。此外，中药复方毒性小，抑制肿瘤生长的同时无明显副作用。西药治疗过程中配合中药复方治疗肺癌患者，可提高肿瘤细胞对西药的敏感性，逆转耐药性，减轻毒副作用，抑制肿瘤细胞的增殖，提高患者的生活质量并延长生存期。

祝敏[15]分析68例NSCLC患者发现，沙参麦冬汤联合化疗对NSCLC化疗增效减毒作用确切，可减缓肿瘤进展，延长生存时间，改善生存质量。罗家江[16]将100例晚期NSCLC患者分为中药+化疗治疗组和单纯化疗组，结果显示，中药+化疗治疗组患者的平均生存期和1年存活率均高于单纯化疗组，且不良反应较小。姬旭科[17]发现大承气汤加减方结合化疗（TP）方案治疗中晚期痰热壅盛证肺癌可以明显降低患者的白细胞总数、C反应蛋白，显著改善肺癌患者的症状，提高生活质量。陈志坚[18]研究表明柴胡龙牡汤联合TP方案治疗晚期NSCLC，可有效提升患者免疫力。ZHANG Y N[19]等实验后得出结论：附子、人参、当归、大黄复方（简称WCF）与顺铂（DDP）联合可以诱导细胞周期阻滞，促进对顺铂耐药的肿瘤细胞凋亡，进而降低肺癌细胞增殖，提高肺癌化疗疗效。赵俊涛[20]观察70例气阴两虚证肺癌EGFR(+)患者发现，靶向药物联合扶正抗癌膏方可以更好改善患者生存质量，减轻毒副反应。黄军等[21]研究发现化疗加扶正抑瘤汤可明显改善晚期NSCLCL患者临床症状，提高患者生存质量。

由此可见，中医能通过辨证论治，调节脏腑功能，使机体达到阴平阳秘、气血调和的状态，能增强机体免疫能力；中药可通过改变肿瘤生长环境，控制和延缓肿瘤进展；中药能通过减轻化疗副作用，提高化疗耐受度，延长患者生存期。中药复方联合西药疗法在减轻西药的不良反应及毒副作用、提高患者免疫力、改善生存质量、延长生存期等方面具有不可替代的优势，其作用机制值得进一步深入研究和探讨。

3 中药复方联合化疗药物/分子靶向药物治疗肺癌的机制

3.1 调节肿瘤微环境、调节机体免疫 化疗在抗肿瘤时会损伤肿瘤患者的免疫功能。肿瘤微环境中有很多免疫抑制分子，中药复方可通过调节人体免疫细胞及其细胞因子的含量、比例和活性，调控肿瘤细胞Fas/FasL系统，降低调节性T细胞（Treg）的免疫抑制，调节荷瘤机体Th1/Th2漂移，调节免疫分子和肿瘤抗原的表达，增强自然杀伤细胞（NK）、巨噬细胞、树突状细胞（DC）等细胞的功能，从而增强机体免疫监视、免疫清除与杀伤，削弱肿瘤细胞的免疫耐受与免疫逃逸，达到抑制肿瘤的效果。邓海滨等[22]发现抗瘤增效方联合化疗可以通过提高NSCLC患者机体对肿瘤细胞的免疫清除作用来增强化疗的疗效。杨勤建等[23]研究发现中药复方892药液可提高荷瘤小鼠脾白介素-1（IL-2）、NK细胞活性及血清肿瘤坏死因子（TNF）水平，联合化疗提高NK细胞活性效果更明显，中药加化疗组近期疗效高于化疗对照组。

3.2 调控肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡 多种复杂因素可导致启动凋亡程序的细胞减少，从而利于癌细胞的转移和增殖。肿瘤细胞周期受不同干预因素的影响，致使G0期细胞减少，肿瘤细胞增殖加快。由此可见细胞周期和细胞凋亡影响着肿瘤细胞的增殖、分化、侵袭和转移，在肿瘤的发生、发展过程中起着重要作用。细胞增殖和凋亡失调是肿瘤发生的前提。调控细胞周期和细胞凋亡是中药抗肿瘤的主要作用机制之一。李佳殷[24]对62例晚期NSCLC患者进行观察发现益气除痰方联合西医治疗可延长晚期NSCLC患者的总生存期及疾病无进展生存期，益气除痰方的含药血清可抑制A549细胞增殖及诱导其凋亡。崔德利等[25]发现六君二陈解毒汤及其拆方不但可以干预Lewis肺癌移植瘤的肿瘤细胞周期，使其阻滞在G0/G1期细胞比例增加，进入S期的细胞减少，从而抑制Lewis肺癌细胞的快速增殖，还可诱导肿瘤细胞凋亡，有一定的抑制Lewis肺癌移植瘤生长的作用。ZHANG Y N等[19]证实了附子、人参、当归、大黄复方通过灭活整合素β1/FAK/PI3K/AKT逆转肺癌耐药和诱导细胞凋亡，从而有效提高肺癌化疗疗效。中药复方多采用益气健脾、祛湿化痰、理气散结和清热解毒等治法干预肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡。

3.3 直接杀伤肿瘤细胞 杨勤健等[23]证实中药复方892药液可使移植性T739近交系小鼠肺腺癌细胞离散、变性、坏死，抑制肺腺癌细胞生长。周毅洁[26]研究发现，一种中草药提取的复方制剂——天然植物抗菌液（PAMs）对多种肿瘤细胞株均有体外杀伤效应。PAMs中药复方能在抑制小鼠体内B16细胞生长的同时不损伤小鼠免疫力，与环磷酰胺（CTX）相比，毒副作用较小。

3.4 抑制肿瘤血管和淋巴管形成 现代研究表明，肿瘤内新生血管及淋巴管的形成可以促进恶性肿瘤的生长及肿瘤细胞的远处转移。肿瘤新生血管和淋巴管的密度与恶性肿瘤的不良预后密切相关，因此，抗肿瘤新生血管及淋巴管的形成可以抑制肿瘤的生长及转移。李萍等[27]研究表明大黄广廿虫虫丸对Lewis肺癌小鼠肿瘤微血管形成具有明显的抑制作用，作用机制可能与抑制血管内皮生长因子（VEGF）及环氧合酶-2（COX-2）表达有关。王中奇等[28]研究表明肺岩宁方能明显降低小鼠Lewis肺癌VEGF的高表达率和微血管密度（MVD），从而抑制肿瘤血管生成。

3.5 增加抗肿瘤药物的敏感性、减少抗肿瘤药物的耐药 肿瘤治疗失败的重要影响因素之一是抗肿瘤药物耐药的产生。这个过程可能与耐药相关基因及蛋白的表达增强，抗凋亡通路或抗凋亡基因表达失调，DNA损伤修复功能失衡，细胞内抗肿瘤药物浓度降低等多种因素有关。因此，下调耐药基因表达及其糖蛋白表达、调节DNA损伤修复相关蛋白及基因表达、调节抗凋亡通路的激活或抗凋亡基因表达等途径，可减少耐药的发生。现阶段在中药逆转抗肿瘤药物耐药相关领域的研究已经取得了一些突破，有学者发现癌细胞中产生的化学抗性与自噬的启动有关[29]。中药复方可以通过诱导肺癌细胞自噬作用来增强其对化疗药物的敏感性，从而干预、延缓或逆转耐药。YU N等[30]通过观察自噬相关蛋白LC3、Atg7的表达，发现补中益气汤可诱导顺铂耐药的A549肺癌细胞增强自噬。王超等[31]认为中药复方多靶点逆转肺癌化疗多药耐药机制与其下调膜转运蛋白，降低肿瘤细胞解毒修复功能，影响信号转导凋亡调控基因、细胞周期、细胞外基质、线粒体相关分子调控效应，抑制或干扰内质网应激等机制有关。

3.6 抑制肿瘤细胞侵袭、转移 中药对肿瘤转移的抑制作用与肿瘤细胞上皮细胞-间充质转化（EMT）、肿瘤细胞的迁移侵袭黏附能力、肿瘤转移相关基因和蛋白的表达、基质金属蛋白酶的水解作用相关[32]。何理玉等[33]研究发现，益肾骨康方降低细胞的黏附率效果优于环磷酰胺组，益肾骨康方可能通过降低肺癌A549细胞的增殖、迁移、黏附、侵袭力，从而抑制肿瘤细胞的生长活性和转移活性。

4 小结与展望

西药疗法的不足是化疗、靶向治疗的毒副作用及其耐药，并且目前临床尚无标准的不良反应应对方案，免疫治疗药物副作用大。中药疗法的缺点是对癌细胞靶向性低，抗肿瘤疗效不如西药明显，且缺乏足够的循证依据，因此，需要中药、西药配合治疗肺癌，以期最大限度地发挥各自优势。中药复方联合化疗药物/分子靶向药物治疗或许可以为NSCLC的治疗带来新思路，但由于中药复方制剂成分多样，作用机制复杂，实验研究尚不够深入透彻，需要更进一步的研究与探索。尽管如此，中药复方联合化疗药物/分子靶向药物治疗NSCLC仍前景可待。