中医药治疗支气管扩张症的药理机制研 究 进 展*

谢 文，黄青松

（成都中医药大学附属医院，四川 成都 610072）

支气管扩张症是由感染、免疫、遗传等各种原因引起，以存在永久性的支气管扩张、咳嗽咳痰、反复呼吸道感染为特征的临床综合征。其持续性进展可严重损害患者的肺功能，造成极重的家庭和社会负担。支气管扩张症患病率与年龄呈正相关[1]，欧洲协会提示世界支气管扩张症的患病率在过去10年中增加近40%[2]。随着老龄化社会的到来，中国支气管扩张症患病率亦随之升高，国内研究[3]显示40岁以上居民中支气管扩张症患病率为1.2%。

恶性循环假说[4]描述了支气管扩张症发病过程，强调了感染、炎症、酶的作用是支气管扩张症形成的3个重要环节。细菌感染、细菌定植、炎症、免疫紊乱、蛋白分解活动等导致气管损伤和重塑，最终促使了支气管扩张症的发生和进展[2]。其中气道炎症是核心[4]，而支气管扩张症患者气道炎症以中性粒细胞炎症为主，中性粒细胞通过生成细胞因子和趋化因子，吞噬作用，以及抗微生物肽和蛋白酶的释放等多种机制，在机体的炎症和免疫反应中起关键作用[5]。西医治疗多通过抗生素、支气管扩张剂、糖皮质激素等进行对症干预,但易出现细菌多重耐药问题及药物不良反应，且只有部分患者从中获得收益，而无真正针对性药物[2，6]。

支气管扩张症的中医病名为“肺络张”，属“咯血”“肺痈”“咳嗽”等范畴，病机复杂，以实证为主，其中痰热壅肺证和肝火犯肺证最常见[7]。现有的国内外研究均提示中医辨证治疗支气管扩张症的疗效显著，且无明显的副作用[8-9]，且有研究提示中药可缩短可逆性支气管扩张逆转的时间[10]。目前诸多动物实验和临床研究显示，分子生物学技术可从极细微的分子层面来诠释中医药干预支气管扩张症的机制。目前中医药治疗支气管扩张症的机制研究主要集中在炎症，尤其在中性粒细胞炎症方面。现将中医药防治支气管扩张症的相关药理机制研究进展综述如下。

1 抗菌、抗病毒

感染是支气管扩张症发病机制中的重要环节，反复抗感染易产生耐药。条件致病菌的定植，可导致病情出现反复，即便处于稳定期，仍会引起显著的气道炎症。慢性细菌感染是许多支气管扩张症患者的特征，临床最常见的定植菌是铜绿假单胞菌和流感嗜血杆菌，抑制慢性细菌定植，尤其是铜绿假单胞菌，对于控制患者急性加重，改善患者生活质量尤为重要[2,11]。

研究发现中医药，尤其是清热中药，对多重耐药铜绿假单胞菌具有较强抗菌作用[11，16]。研究提示，除甘草外，支气管扩张症患者最常用中药是黄芩[12]，其主要活性成分黄酮类化合物(黄芩苷、黄芩素等)对多种细菌具有抑制作用，同时也能抑制真菌和螺旋体等[13]。有动物研究[14-15]表明黄芩苷、黄芩素能通过降低铜绿假单胞菌的黏附能力，干扰铜绿假单胞菌QS系统，抑制或破坏其生物膜生成来发挥抗菌作用。黄芩苷/黄芩素可显著降低MRSA对苯唑西林的MIC值，抑制MRSA菌株X265在苯唑西林中的生长，其机制可能与抑制MRSA产生青霉素结合蛋白有关[16]。千金苇茎汤是治疗肺痈的名方，治疗支气管扩张症临床疗效显著。李家娅等[17]通过体外实验证明加味千金苇茎汤对铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等多种呼吸道常见致病菌有100%敏感度。支扩方（千金苇茎汤加味）冲洗支气管扩张症模型大鼠支气管壁能降低气道铜绿假单胞菌含量及血清促炎性细胞因子水平，进而减轻呼吸道炎性程度，减轻支气管扩张，恢复部分组织结构[18]。朱振刚等[19]研究表明痰热清注射液灌洗支气管扩张症患者支气管后，中医证候、痰液细菌培养阳性率均改善，认为与痰热清注射液对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌等的直接抑制作用相关。中药有效成分具有直接杀灭细菌的作用，如鱼腥草的有效成分新鱼腥草素钠能杀灭肺炎球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌等多种细菌，具有广泛的抗菌抗炎作用，能协同抗生素显著改善支气管扩张症患者的临床症状，以及炎症指标、免疫指标[20]。

2 调节炎症因子

2.1 降低促炎因子 支气管扩张症患者可出现大量炎症细胞浸润气道,释放IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IL-1β、LTB4等多种促炎性细胞因子，激活炎症细胞，导致气管黏膜上皮细胞受损，刺激气道扩张破坏，水肿变厚，病情持续进展[21-22]。IL-6、IL-1β及TNF-α等也进一步趋化激活中性粒细胞，加重支气管及肺通气功能损伤[23]。

研究[7]表明中医药可有效改善支气管扩张症患者临床症状和肺功能，降低CRP、白细胞计数等炎症指标，降低促炎性细胞因子的水平。张邦禹等[24]发现支扩养阴颗粒可通过降低支气管扩张症模型大鼠肺组织中TNF-α、IL-1β水平，减少肺组织胶原蛋白含量，减轻其胶原纤维面积，治疗支气管扩张症。支扩方冲洗SD大鼠气道能降低气道组织匀浆IL-8、TNF-α的含量，改善大鼠气道炎症及扩张程度[17]。有研究[25-29]表明中医药治疗支气管扩张症急性加重期不同证型患者后，患者血清TNF-α、IL-8、IL-6、IL-4、IL-1β水平明显降低（P＜0.05）。艾健等[30]研究发现埋线联合健脾祛湿化瘀膏组治疗支气管扩张症缓解期患者的疗效明显优于沙美特罗替卡松配合红霉素组（P＜0.05）。治疗机制与降低血清IL-13、IL-10、IL-4水平相关。故中医药可以抑制机体的促炎性细胞因子水平，进一步抑制炎症细胞的聚集和活化，减轻气道炎症和组织损伤。

2.2 抑制趋化因子 炎症细胞游出后聚集于损伤部位，是炎症的一个重要特征，具体过程表现为细胞向着化学刺激物即趋化因子所在部位作定向转移。趋化因子巨噬细胞炎性蛋白-2（MIP-2），由巨噬细胞等多种细胞产生，广泛参与各种炎症反应及免疫应答,尤其长于趋化聚集中性粒细胞，从而导致气道炎症和组织破坏[5]。桂坤等[31]研究表明清解补肺汤可显著改善支气管扩张症患者临床症状，降低患者血清和支气管肺泡灌洗液（BALF）中MIP-2含量。中医药可通过协同抗生素抑制MIP-2的表达来发挥作用。

3 抑制气道基质破坏

3.1 降低弹性蛋白酶（NE）、组织蛋白酶G表达 中性粒细胞在脱颗粒过程中可分泌大量蛋白酶，包括基质金属蛋白酶、弹性蛋白酶、组织蛋白酶G等[5]。弹性蛋白酶、组织蛋白酶G均是丝氨酸蛋白酶，具有广泛且非特异性的蛋白水解活性，是局部炎症反应的重要调节因子，可通过调节细胞因子，促使促炎性细胞因子释放和活化，通过趋化因子控制炎症细胞信号，激活特定的细胞表面受体等参与气道炎症过程，同时破坏气管上皮细胞及纤毛，造成气道外基质、基底膜溶解[32]。其中弹性蛋白酶与支气管扩张症的严重程度，感染和急性发作风险等有着密切联系[33]。

清金抗扩饮能显著降低支气管扩张症模型大鼠的血清NE水平，减轻肺组织的炎症及扩张[34]；中药复方制剂支扩宁合剂[35]能降低支气管扩张症模型大鼠气道冲洗液NE含量，减少气道中NE释放，从而抑制气道中蛋白的溶解。临床研究[28]提示清金化痰汤能显著降低支气管扩张症急性加重期患者血清NE、组织蛋白酶G水平，且临床疗效显著优于左氧氟沙星组（P<0.01）。朱振刚等[36]研究发现经气道灌洗痰热清注射液可能通过降低治疗支气管扩张症患者气道内NE水平来提高临床总有效率。中医特色治疗自血疗法可明显改善支气管扩张症稳定期患者病情，可能与降低诱导痰NE含量相关[37]。故中医药治疗可通过抑制血清、呼吸道、痰液等的蛋白酶的表达，抑制感染迁移、支气管炎症及气道基质破坏活动而发挥治疗支气管扩张症的作用。

3.2 调节MMP-9、TIMP-1基质金属蛋白酶-9（MMP-9）主要由中性粒细胞产生，可以裂解细胞外基质，参与气道炎症反应，与基质的破坏呈正相关。基质金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）是MMP-9的天然抑制剂，常与催化MMP-9的锌离子等结合导致MMP-9的催化活化难以完成，两者常处于动态平衡中，而当两者失衡时则可出现不可逆的气道破坏，引起支气管扩张症[38]。

汤军等[34]运用中药清金抗扩饮干预支气管扩张症模型大鼠，可通过降低肺组织MMP-9水平，升高TIMP-1水平，促进蛋白的生成，减少肺组织扩张，缓解肺组织重构程度。临床研究[31，39-41]发现中药可改善支气管扩张症急性加重期患者肺功能，提高临床总有效率，其机制可能与降低患者MMP-9含量，升高TIMP-1含量有关。中医药可通过调节MMP-9、TIMP-1的平衡，保持支气管扩张症患者气管基质的完整性，从而抑制支气管扩张症的发生或进展。

4 抗氧化应激反应

研究表明，氧化应激是支气管扩张症发病机制的重要因素。中性粒细胞脱颗粒等原因产生的自由基（ROS）具有强氧化性，与人体脂质等发生过氧化后，可在体内攻击和破坏生物大分子，引起氧化应激反应，破坏机体的氧化和抗氧化的平衡，从而造成生物膜系统和生物结构的不可逆损伤。酶类抗氧化系统中的超氧化物歧化酶（SOD）可清除氧自由基，减少脂质的过氧化,产生丙二醛（MDA）。SOD和MDA的含量间接体现了脂质过氧化的严重程度[42]。万铭[43]通过动物实验发现中药能通过升高支气管扩张症模型SD大鼠SOD活力，降低MDA含量，调控大鼠氧自由基，抑制过氧化反应，保护支气管上皮细胞。孙锦贤等[44]研究表明用桔芩汤干预支气管扩张症稳定期患者，能明显改善患者临床总有效率、肺功能，可能与降低血清MDA水平，升高血清SOD水平相关。

5 调节机体免疫功能

5.1 抗免疫缺陷 免疫缺陷可导致支气管扩张症的发生，免疫缺陷亦是支气管扩张症患者反复和持续的感染重要原因，其常见特征是IgG、IgA或IgM显著降低[2]。万毅钢等[45]以中药复方治疗支气管扩张症患者，结果表明患者IgA明显改善,认为中药复方可能通过调整IgA，进而促使巨噬细胞和中性粒细胞吞噬细菌以达到治疗目的。

5.2 调节Th1/Th2比例平衡 免疫调节异常是支气管扩张症发生的因素之一[3]，Th1/Th2为免疫调节中代表性指标，由同一Th前体细胞群分化而来。Th1细胞主要产生IFN-γ、TGF-β、IL-2等因子参与细胞免疫，通过诱发巨噬细胞等活化而增强免疫应答的能力；Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等因子调节体液免疫，主要促进肥大细胞及巨噬细胞生长、分化和免疫球蛋白的生成，负性调节微生物的感染[2,46]，其比例失衡在气道炎症、重塑中起重要作用。研究提示Th2亢进，或Th1向Th2偏移，容易导致气道慢性炎症及慢性纤维增生性疾病[47]。邓飞[48]研究表明清金化痰汤加味治疗支气管扩张症患者的有效率显著高于纤维支气管镜肺泡灌洗对照组（P＜0.05），能显著降低患者血清IL-4、IL-5、IL-23、TNF-α、TGF-β、IFN-γ水平，升高血清IL-2水平。清金化痰汤可能通过调节Th1/Th2比例平衡，增强抗感染，减轻炎症反应，提高疗效。

5.3 调节Th17与Treg的免疫平衡Th17细胞分泌的IL-17可放大炎症反应，Treg细胞能有效阻止过度的免疫应答，Th17与Treg作用相互拮抗，保证免疫状态的平衡，对机体免疫调节尤为重要[49]。汤洋等[20]研究发现新鱼腥草素钠静脉滴注能促进支气管扩张症急性感染患者的病情好转，缩短治疗时间，流式细胞术检测出的Th17频率和Th17/Treg比值降低,Treg频率升高。故其机制可能与调整T淋巴细胞亚群的Th17与Treg的免疫平衡相关。

6 总 结

中医药治疗支气管扩张症的多途径、多环节、多靶点的研究不足，在支气管扩张症的内生型、遗传学、疾病异质性、气道微生物群等方面缺乏相关研究。目前中药治疗支气管扩张症机制的探讨较少，研究样本量偏小，可信度较低，推广应用价值受限，多为整体水平中药作用机制的研究，缺乏更为精确的药理学机制的研究，如中药的成分多样与生物多靶点的结合问题，中药多组分协同作用等，也没有从网络药理学的角度进行研究的成果。且中医中药的作用优势在于辨证论治，目前实验采用的动物模型单一，难以突出中医药的优势。

近年来，支气管扩张症的治疗研究集中在抗感染和抗炎目标上，但这种改变正在随着大型随机试验而改变，其重心正在转移到如何减少黏液分泌方面[50]。LAENNEC[51]曾写道:“我们拥有的将支气管恢复至自然大小的唯一手段就是减少黏膜的分泌”。西医治疗上无论是黏液溶解剂还是黏液调节剂均不能减少气道黏液的分泌，难以有杜绝“生痰之源”的作用，无法从根本上解决问题。而化痰是中医药治疗的特色和优势，在治疗支气管扩张症，特别是支气管扩张症稳定期具有极大的优势，因此借鉴现代分子基因等技术，深入地探讨中医的理法方药和药理机制之间的联系将在未来支气管扩张症患者治疗上获得更多的成果。