参芪扶正注射液辅助抗肿瘤作用及机制研究进展*

王彤歆，韩依影，张 凝，杨建仁，杨瑜爱，张耀夫，刘天华

（北京中医药大学中医学院，北京 100029）

近年来，恶性肿瘤已经严重影响人类生命健康。根据GLOBOCAN 2018显示，全球恶性肿瘤新发病例约1 808万例，死亡病例约956万例[1]。如何有效地控制恶性肿瘤的发展，改善恶性肿瘤患者的术后生存质量，已成为医疗卫生领域的焦点问题之一。中医药因在肿瘤治疗中展现出的多靶点、毒性小的优点而受到广泛关注。参芪扶正注射液以党参和黄芪为主要原料，两者均可补气生津，黄芪更可益气托毒、敛疮生肌，两者配伍可以从不同角度发挥辅助抗肿瘤作用。因此，笔者检索近年来关于参芪扶正注射液抗肿瘤的中外文献，就参芪扶正注射液辅助抗肿瘤作用及机制做出综述，以期为深入探究参芪扶正注射液辅助抗肿瘤的作用效果及机制提供参考。

1 中医对肿瘤的认识

中医对“瘤”的记载最早可见于殷墟甲骨文，并在几千年的经验积累中形成了一套较为完善的辨证论治体系。现代医学的各种恶性肿瘤可与中医的“积聚”“噎膈”“瘿病”等互参，但其病因与发病机理至今尚未明确。中医学从整体观出发，认为恶性肿瘤是由于多种因素侵袭人体导致脏腑功能失调，气血运行失常，痰、湿、瘀、毒等病理产物蕴结于局部而形成的一种全身性疾病。吴时礼等[2]总结了近十年来中医对恶性肿瘤的研究成果，将肿瘤发生的病因病机概括为“正虚为本”和“邪实致病”两种主要观点。现代医家认为，“正气”可以泛指机体的损伤修复能力、防御免疫能力等一切维护机体健康的因素，“邪”则泛指肿瘤、并发症等损害机体的因素[3]。《黄帝内经》中提出“正气存内，邪不可干”“邪之所凑，其气必虚”。《医宗金鉴》中也认为“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”。纪立秋[4]和王庆全等[5]通过临床调查肿瘤患者的体质类型分布，分析发现以气虚质占比最高，体现了正气在肿瘤发生发展过程中的主导地位。尤杰等[6]推崇《外证医案汇编》提出的“正气虚则成岩”的观点，认为正虚是决定恶性肿瘤发生的根本原因。项莲莲等[7]认为肿瘤以正虚为本，正虚导致的瘀血、痰浊等病理因素为标实；其中正虚可以概括五脏六腑气、血、阴、阳的不足。裴正学认为肿瘤的病机总属正虚邪实，本虚标实，为虚实兼杂之证[8]。由此可见，恶性肿瘤的发生发展与机体正气息息相关。因此，治疗恶性肿瘤不能单纯着眼于抑制消除瘤体，更应注重扶助正气，提高机体防御力，改善患者的预后情况，促进患者恢复健康。

2 参芪扶正注射液辅助抗肿瘤的增效减毒作用

2.1 增强治疗效果 已有大量研究证明，参芪扶正注射液辅助抗肿瘤可以增强临床治疗效果。参芪扶正注射液与吉西他滨（gemcitabine）联合使用治疗非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），可以提高患者1年存活率；参芪扶正注射液联合FMC化疗方案治疗胃癌，可提高缓解率，并且能提高气虚证患者的疗效及生存质量[9-10]。

肿瘤标志物水平与恶性肿瘤的进展情况有着较强的相关性，可用于评估病情和监测疗效。参花扶正注射液联合TP化疗方案治疗非小细胞肺癌，参花扶正注射液联合DCF化疗方案及联合FOLFOX4化疗方案治疗胃癌，均可以降低患者肿瘤标志物如癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）的水平，其中降低脾胃虚寒证胃癌患者肿瘤标志物CEA、CA72-4等的作用尤为突出[11-15]。

2.2 降低毒副作用 大量临床研究表明，参芪扶正注射液可以降低传统抗癌药物的毒副作用，有利于实现疗效最大化。参芪扶正注射液分别联合CAF化疗方案、CEF化疗方案、CTF化疗方案、多西他赛联合氟尿嘧啶（5-fluorocrail，5-FU）及亚叶酸钙治疗乳腺癌及胃癌时，可以提高肿瘤患者的生存质量，改善临床症状及中医证候，提高患者的Karnofsky评分、增加体质量，减少患者周围神经损伤，改善胃肠道不良反应[16-18]。参芪扶正注射液联合DCF化疗方案治疗胃癌[19]，以及联合吉西他滨[9]、TP化疗方案[11]、艾迪注射液[20]、DC化疗方案[21]治疗非小细胞肺癌时，可以降低脱发、胃肠道反应、自发性出汗、周围神经损伤、肝脏功能障碍等并发症的发生率，降低疼痛评分、疲劳评分，提高Karnofsky评分，改善患者生活质量。

3 参芪扶正注射液辅助抗肿瘤作用机制

3.1 抑制肿瘤细胞增殖 肿瘤是以细胞增殖异常为特点的疾病，如何抑制肿瘤细胞的恶性增殖已成为肿瘤治疗的关键环节之一。研究表明，参芪扶正注射液在辅助抗肿瘤治疗时，可以促进化疗药物对人非小细胞肺癌A549细胞、人胰腺癌PANC-1细胞、人前列腺癌PC-3细胞、人乳腺癌SK-BR-3细胞等恶性肿瘤细胞增殖的抑制作用，增强抗肿瘤疗效[22-25]。

3.2 促进肿瘤细胞凋亡 细胞凋亡是指在生理或病理条件下由基因控制的细胞自主有序死亡，促进肿瘤细胞凋亡亦是肿瘤治疗的重要组成部分。参芪扶正注射液在与顺铂及多西他赛联合使用的过程中可以通过促进肿瘤细胞凋亡相关蛋白如Caspase-3、Caspase-9和Fas的表达，促进肿瘤细胞的凋亡[23,26]；另有研究表明，参芪扶正注射液可以提高顺铂对乳腺癌MDA-MB-231细胞中Bcl-2、Bcl-w、Bcl-xl蛋白表达的抑制作用，以及其对Bax、Bid表达的促进作用，从而促进细胞凋亡[27]。

3.3 逆转肿瘤细胞耐药性 肿瘤的多药耐药性（multidrug resistance，MDR）是导致恶性肿瘤治疗失败的重要原因之一。多药耐药相关蛋白7（multidrug resistance associated protein7，MRP7）是可以通过将抗癌药物泵出细胞而导致肿瘤细胞多药耐药的主要转运蛋白之一，而肺耐药相关蛋白（lung resistance-related protein，LRP）被认为与肿瘤细胞顺铂耐药密切相关。研究表明，参芪扶正注射液分别联合紫杉醇和吉西他滨，以及顺铂作用于A549/DDP细胞时，可以分别通过下调MRP7及LRP的水平逆转细胞耐药，从而提高化疗药物抗肿瘤作用[28-31]。此外，参芪扶正注射液联合顺铂作用于A549/DDP细胞，亦可剂量依赖性地提高p53、p21及线粒体融合蛋白2（mitofusin-2，Mfn2）的表达水平，促进细胞周期阻滞与线粒体凋亡，从而逆转细胞的耐药性[32]。凋亡抑制因子的过表达，可以抑制肿瘤细胞的凋亡，降低肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，引起肿瘤多药耐药。参花扶正注射液联合5-FU作用于Patu8988/5-FU细胞，能够通过剂量依赖性地下调Bcl-2的表达，上调Bax的表达，逆转细胞耐药，增强化疗药物的抗肿瘤作用[33]。

3.4 降低肿瘤侵袭转移能力 侵袭转移是恶性肿瘤发生发展过程中重要因素，恶性肿瘤患者的死因中有90%与转移有关[34]。血管内皮生长因子（VEGF）为促进多种实体肿瘤复发、转移最为重要的细胞因子之一，可以通过促进肿瘤血管及淋巴管的生成，促进恶性肿瘤的转移。目前其已成为抗肿瘤治疗的关键靶点之一[35-36]。研究表明，参芪扶正注射液联合卡培他滨治疗食管癌术后患者，可以下调VEGF的表达水平，发挥抑制肿瘤转移的作用，从而延长患者的生存时间，改善预后[37]。

3.5 提高患者免疫功能 伴随着中医药辅助治疗研究的不断深入，已有诸多研究结果显示，参芪扶正注射液可以通过调整机体免疫系统功能，发挥辅助抗肿瘤作用。

参芪扶正注射液可以通过调节肿瘤相关巨噬细胞功能，提高顺铂对人乳腺癌细胞MDA-MB-231的细胞毒性，进而增强抗肿瘤作用[27]。参芪扶正注射液联合CAF方案治疗乳腺癌时，腋窝淋巴结细胞和肿瘤组织中的CD83、CD80和CD86均显著提升[38]。有研究[39-41]表明，参芪扶正注射液联合TP治疗宫颈癌时具有提高CD4+及NK细胞的数量，以及降低CD8+细胞数量的作用；参芪扶正注射液与AFM联合治疗胃癌时可以增加CD3+、CD4+细胞活性；参芪扶正注射液与FAM联合治疗胃癌时可以提高CD4+细胞的增殖能力，从而辅助化疗药物发挥抗肿瘤作用。

参芪扶正注射液辅助顺铂联合多西他赛化疗方案治疗宫颈癌，可提高IgG、IgA、IgM水平，改善患者的免疫功能[42]。此外，参芪扶正注射液亦可以通过影响体内细胞因子的水平发挥辅助抗肿瘤作用。参芪扶正注射液联合FLAG化疗方案治疗难治性急性白血病，可以降低IL-10水平；参芪扶正注射液联合FOLFOX化疗方案治疗结直肠癌，可以提高IL-12水平；参芪扶正注射液辅助顺铂联合多西他赛化疗方案治疗非小细胞肺癌，可以促进IL-2的升高，抑制TNF-α的降低，从而辅助化疗药物增强抗肿瘤作用[43-45]。

4 讨 论

参芪扶正注射液在辅助抗肿瘤过程中不仅可以降低传统抗癌药物的毒副作用，亦可以增强治疗效果，相关作用机制表现在两个方面。一方面其对肿瘤细胞的增殖、凋亡、耐药性、侵袭转移能力均具有一定的影响，另一方面其可以提高肿瘤患者的免疫能力。肿瘤病因病机是以正气虚为前提，伴有邪气盛，治疗当在注重补养正气的同时祛除邪气。上述研究结果反映的参芪扶正注射液辅助抗肿瘤作用机制符合中医理论的相关论述。然而，目前已有的对于参芪扶正注射液辅助抗肿瘤的研究，更多集中于药理、药效方面；有关药效物质基础及相关分子机制的研究则相对较少。伴随着网络药理学、蛋白质组学、代谢组学等相关技术的发展，采用现代研究技术深入探究参芪扶正注射液辅助抗肿瘤的作用效果及机制，必将推动对中医药方药组成理论及中医药抗肿瘤理论的进一步认知。期待有更多、更深入的临床和基础研究的开展，进一步探讨参芪扶正注射液辅助抗肿瘤的作用及机制，为临床恶性肿瘤治疗提供更为明确的指导。