“理脾调肝”在非酒精性脂肪性肝炎中的应用探究*

吴冬妹，张海鸥

福建中医药大学附属第二人民医院 福建福州 350003

国人生活水平的提升带来了饮食结构、生活方式的改变，也使得非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）发病率逐年攀升。NASH是代谢综合征的一种表现，又称为代谢性脂肪性肝炎，属于非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liverdiseas，MAFLD）的一个亚型，是排除酒精及明确的损肝因素，由其他原因造成的肝细胞内脂质过度贮积、炎症损伤为主要病理变化的疾病[1]。研究发现全球约有25%的人口患有MAFLD，不仅在成人中出现，在儿童、青少年中也有很高的患病率[2]，约有15%的 NASH患者进展为肝纤维化，病程10年的NASH患者可发展为肝硬化、肝衰竭，甚至是肝细胞癌[3]。NASH作为非酒精性单纯性脂肪肝（nonalco-holic simple fatty liver，NAFL）发展为相关性肝硬化和肝癌过程中的重要限速环节，其与2型糖尿病、代谢综合征、心脑血管疾病、结直肠肿瘤的发生息息相关，因此延缓NASH的进展意义深远。非酒精性脂肪肝的发病机制研究尚无单一的理论可解释，许多学者认为可能与“二次打击”学说有关[4]。张海鸥等[5-6]通过研究不同证型的NAFL患者，发现肝脏脂肪化程度的加深，也伴随着同型半胱氨酸、胰岛素抵抗指数、血清铁蛋白、血脂的升高，属遗传-环境-代谢相关性疾病，生活干预、低糖低脂饮食、持久运动、避免服用损肝药对NASH的治疗很有意义。西医目前缺乏治疗NASH的特效药[7]，以维持脂质代谢水平、降低胰岛素抵抗、抗氧化、改善能量代谢和肠道菌群紊乱为主要治疗方法，具备一定的疗效，但长期服药存在一定的肝损害。中药以其副作用少、疗效可观，受到了越来越多医家和患者的推崇，朝着中医药治疗NASH的方向深入研究已逐渐成为未来的趋势。

“理脾调肝”之源流

在古代文献中并无明确的“脂肪肝”病名，主要根据临床症候命名，古人将其归为“肝癖（痞）” “肥气” “脂满”“胁痛”“积聚”等疾病范畴，与长期嗜食肥腻、情志内伤、劳逸失衡、禀赋不足等病因密切相关。《素问·玉机真脏论篇》曰:“肝受气于心，传之于脾”，《素问·宝命全形论》有:“土得木而达之”，疾病初期，根基尚浅，症状不明显，日久出现肝区不适、口苦、黄疸、乏力、纳差、腹胀等不适，该病病位主在肝，脾虚为其发病的基础。张声生[8]认为肝郁脾虚证 是MAFLD 的核心病机。林彤等[9]建立NASH 靶点相互作用的网络，通过以方测证，总结出该病病位主在肝，以脾虚为本，湿滞、热郁、气滞、血瘀、食积为标，基本病机为本虚标实。徐亮等[10]将523例MAFLD患者分为肝郁脾虚、痰湿内阻、痰瘀互结、肝肾阴虚、湿热内蕴5个证型，其中以肝郁脾虚证患者最多见，占32.3%，其次为湿热内蕴证，痰淤互结证最少，为7.1%。以上说明，肝郁脾虚证在MAFLD患者中十分普遍。张海鸥[11]师从“国医大师”杨春波，秉承杨老论治肝病经验，认为肝炎之治主在“脾”，肝病表现有“脾象”，故肝病从“脾”角度论治，“理脾调肝”，每有良效。《金匮要略》云:“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，肝气疏泄有道，脾胃气机升降有序，则人体相安无病。若七情内伤，肝失调畅，木郁乘土，脾土失健，中焦气机阻滞，日久，内生痰、毒、湿、瘀、郁、脂浊等病理产物，搏结于肝脏脉络，发为脂肪肝。治肝当配健脾药，因此从“理脾调肝”角度着手，理脾治本，调肝助用，以疏肝健脾的中药、方剂为主，配合外治法，肝脾同调，土木并治，尤为关键。

《血证论》云:“肝属木，木气冲和条达，不致遏郁，则血脉得畅。”肝脏为“风木之脏”，主疏泄及藏血，当肝脏疏泄有道，促进脾胃运化，气机升降平衡，气血津液方能布散于人体周身。脾土为阴，主运化升清，作为生命的土壤，需仗肝木调达舒畅之性才不至于阴凝留滞，同时，土可滋木，肝木又有赖脾土柔润濡养才能避免刚强太过、阴液内伤，肝与脾相互为用。“无土之处则无木生”，脾土被肝木克制后，土败木贼，不欲饮食，精神倦怠，四肢乏力，运用“理脾调肝”调和肝脾气机，土生木养。《灵枢·五邪篇》中提到:“邪在肝，则两邪中痛”，《素问·脏气法时论》指出:“肝病者，两邪下痛引少腹，令人善怒”，《素问·玉机真脏论》云:“肝传之脾，病名曰脾风，发瘅，腹中热，烦心出黄”，肝之经脉循行分布于两胁，肝失条达，肝郁日久乘土，肝脾皆病，则两胁作痛，脘腹痞满，饮食不振，黄疸，呕酸。《难经》曰:“肝之积，名曰肥气，治以化痰湿”，痰、湿、瘀、毒、脂浊等病理产物内蕴肝络，不通则痛。《素问· 经脉别论》提出“游溢精气”、“脾气散精”，脾能消化饮食物化为水谷精微以布散营养于周身，若七情内伤，肝脏疏泄失职，影响脾之健运，水谷精微不归正化，这时痰湿脂浊注入经络脉遂中，使血脂升高，形成脂肪肝。脾虚食谷不化，痰湿脂浊蓄积于人体，也是形成脂肪肝的原因。韩莉等[12]研究证明:肝郁脾虚证贯穿于MAFLD病程的始终，随着病情发展变化，可能偏向肝郁证、脾虚证、或肝郁脾虚证，从“理脾调肝”角度治疗该病是基本方法。

“理脾调肝”之单味药

许多研究文献发现，中药治疗NASH主要通过抗炎、改善脂代谢、调理肠道菌群、降低胰岛素抵抗等作用机制，运用多种成分从不同靶点和通路治疗NASH。柴胡可疏肝解郁，疏泄肝、胃、胆和三焦的气机，具备升阳之性，并能散邪截疟，现代药理研究认为柴胡具有保肝利胆、降脂、抗炎退热、调节免疫功能等作用，以柴胡为主药的汤方，如逍遥散、柴胡疏肝散，对防治脂肪肝效果可观。柴胡以柴胡皂苷为主要成分，具有保护细胞膜的作用，阮君等[13]通过建立NASH大鼠模型，发现柴胡皂苷D能明显降低大鼠的血脂、血糖及游离脂肪酸水平，从而治疗NASH。山楂可化浊降脂、活血化瘀，黎运呈等[14]探索山楂叶总黄酮可显著降低 MAFLD肝细胞中脂质过氧化产物MDA含量，提高抗氧化、过氧化反应的能力，从而延缓病情进展。汪荣军等[15]认为丹皮酚有抗炎、抗凝、降脂、抗氧化、调节免疫等作用，可降低高脂诱导的MAFLD大鼠的血脂，有一定的护肝作用。阎小女等[16]研究发现丹参组与黄芪组的胶原纤维表达多于丹参+黄芪组，这表明丹参配合黄芪在延缓肝纤维化程度方面比仅用单药的疗效上更有优势。马燕花等[17]的研究证明黄芪多糖能上调血管紧张素转换酶（1-7）-Mas轴的基因表达，降低胰岛素敏感性，从而有效降低NASH大鼠的胰岛素抵抗水平。虎杖苷是虎杖的重要活性成分，通过抗氧化，抑制脂质过氧化，抑制肝脏炎症反应和胰岛素抵抗，治疗NASH[18]。林彤等[9]搜集大量中药治疗NASH 的临床研究文献，建立NASH靶点相互作用的网络，结果发现许多医家临床用药注重寒温并行，药味喜用辛、苦、甘味，以肝、脾、胃经归经为主。还发现丹参、决明子、山楂及泽泻可通过氧化物酶增生激活受体、肿瘤坏死因子和核因子KB的靶点蛋白，来调节脂质代谢治疗NASH。

“理肝调脾”之经典方

肝郁脾虚证为NASH的基本病机，以“理脾调肝”理论组成的方剂可有效抑制MAFLD大鼠肝细胞的胆固醇调节元件结合蛋白-1C、硬脂酰辅酶A去饱和酶、肝X受体、细胞凋亡调控因子的信号通路的激活表达，降低TG、TC的合成，恢复肝功能[19，20]。逍遥散有疏肝解郁、养血补脾之功，徐慧超等[21]发现逍遥散能上调NASH肝郁脾虚证大鼠的TLR4基因甲基化水平，降低TLR4 mRNA的表达，缓解不适症状。宋琳等[22]通过高热量饮食建立NASH大鼠模型，经过四逆散治疗后，大鼠的肝功能、炎症、脂肪病变得到显著改善。雒明池[23]等将160例NASH患者平均分为2组，观察组服用柴胡疏肝散，对照组予水飞蓟宾胶囊，结果观察组疗效明显优于对照组，柴胡疏肝散通过降低肝脏炎症因子水平来改善肝功能。张会存等[24]研究二陈汤、苓桂术甘汤可抑制NF-κB和TNF-α的蛋白表达，从而阻止肝脏炎性损伤，达到治疗NASH的作用。刘先姜等[25]收集肝郁脾虚证的NASH患者，在生活干预的基础上，观察组予《医宗金鉴》柴芍六君子汤加减口服，对照组予维生素 E 软胶囊治疗，发现柴芍六君子汤可降脂降酶，对NASH的治疗安全性较高。冯高飞等[26-27]研究发现疏肝健脾方（柴胡疏肝散合参苓白术散）能明显降低患者血脂水平、肝纤四项含量，预防肝脏纤维化进展而延缓超声影像学变化。并根据“脾胃为精气升降之枢纽”的理论，认为脾失升清，胃不和降，肝气不能生发，以张锡纯的升降汤（党参、黄芪、白芍、陈皮、白术、厚朴、川芎、鸡内金、知母、桂枝、生姜）治疗NASH的肝郁脾虚证，总结升降汤能化脂降浊，减少血清肿瘤坏死因子、白介素含量。彭春燕[28]采用当归芍药散联合针刺治疗MAFLD肝郁脾虚型，结果胁胀、抑郁、疲乏、腹泻等主症得到有效缓解，血清TC、TG、AST、ALT等指标显示降低，减慢了患者肝脏炎症和脂肪化进展。

中医特色外治法

中医外治法已经延续了数千年，吴师机在《理渝骈文》中提到:“外治之理即内治之理，外治之药即内治之药，所异者法耳”，外治法从整体出发，透过皮肤、官窍粘膜、经络逐步深入脏腑，具备简、便、验、廉特点，配合内治法，起到“殊途同归，异曲同工”之效。林智平等[29]将草决明、泽兰、乳香、没药、延胡索等研末外敷于肝区，并内服汤剂（柴胡疏肝散+逍遥散），证明“理脾调肝”法配合中药外敷能有效降低肝郁脾虚型MAFLD患者的血脂，达到保肝降脂的疗效。“耳为诸宗脉之所附”，董慧君等[30]采用疏肝调脂汤配合耳穴贴压治疗肝郁脾虚型MAFLD患者，结果患者的脂质代谢改善，肝功能指标逐渐下降。针灸遵循“实则泄之，虚则补之，热则清之，寒则温之”的原则，杨沈秋等[31]从奇穴、肝经、脾经、胃经入手，取“脐中四边、丰隆、天枢、足三里、太冲、三阴交”6穴，予脂必泰口服，证明针药并治优于单纯药物治疗，不仅能降低患者BMI指数，在改善肝功能、影像学变化、临床症状上也有显著优势。穴位埋线能够持续刺激穴位，达到长效治疗的作用，阎晓悦等[32]从足厥阴肝经、足太阴脾经入手，取“天枢、大横、带脉、足三里、三阴交、阴陵泉”6穴进行埋线治疗，结果B组（穴位埋线在脂肪层）和C组（服用四生降脂汤）总有效率低于A组（口服四生降脂汤+穴位埋线于肌肉层），这表明穴位埋线联合中药起到有效降脂、保护肝细胞的作用，其中穴位埋线于肌肉层效果最优。徐蔚等[33]使用热敏灸配合西药治疗NASH患者，患者的血清脂多糖、瘦素水平得到下调，从而起到降脂护肝的作用。其他特色外治疗法，如熏洗、针刀、艾灸、刮痧、拔罐、穴位注射等，在NASH的治疗上逐渐得到推广，外治疗法可使营卫气通，腠理致密，脏腑安和，值得医者深入探究。

总结与展望

肝郁脾虚证是NASH常见的基本病机，以“理脾调肝”角度入手，由单味药到方剂，并搭配中医外治法可协同增效。“理脾调肝”治疗肝郁脾虚型NASH，可有效改善肝功能、调节血糖血脂、减轻胰岛素抵抗指数，在提升总有效率、临床疗效和安全性上意义深远。但我们也应该看到不足之处，目前从“理脾调肝”角度治疗NASH的研究文献数量不多，对NASH的中医证型及治疗标准尚未统一，中医药对于治疗NASH的机理研究还不够深入，缺乏理论基础的支撑。因此，在今后研究学习中，我们应充分发挥中医药治疗NASH的特色，挖掘古代医家治疗该病的精华，使中医药治疗具备更大优势。