自噬在中医药治疗运动障碍疾病的作用研究概况*

史梦楠，李波，董健健，徐陈陈，程楠，韩永升，韩咏竹

安徽中医药大学神经病学研究所附属医院 安徽合肥 230061

运动障碍疾病（movement disorders）又称锥体外系疾病（extrapyramidal diseases），是指发生于神经系统锥体外系障碍、临床以随意运动调节功能障碍而肌力、感知觉及小脑功能不受影响为特征的一大类疾病的总称。运动障碍疾病种类较多，一般可分为肌张力减低、随意运动增多和肌张力增高、随意运动减少两大类。常见的有帕金森病及各类帕金森综合征、HD（Huntington病）、肝豆状核变性（Wilson病）、进行性核上性麻痹（PSP）等[1-4]。运动障碍疾病的治疗一直是困扰神经科医师的难题，现代医学在治疗运动障碍原发病的同时，辅以改善肌张力、抗震颤等对症治疗的方法，往往难以取得长久的满意的疗效。以致于在疾病中后期，患者致残率较高，严重影响其生活质量[5-6]。

近年来，随着中医学者对运动障碍疾病认识的逐渐提高，中医药在治疗该类疾病的临床应用也越来越多，临床研究表明中医药在改善患者肌张力、调节姿势平衡以及抗震颤方面疗效显著[7-11]。自噬是一种将细胞内损伤的细胞器及错误折叠蛋白质等递呈到溶酶体消化降解，实现物质代谢需要的过程，目的是实现细胞自身的内稳态及细胞器的更新。当细胞受到缺血、缺氧，能力供应障碍等应激刺激时，原本平衡的自噬功能会破坏[12-14]。自噬是把双刃剑，自噬不足会导致胞内有害物质得不到及时的清理，继而加重细胞的损害[15-16]。自噬过度又会导致自噬体可能过度吞噬包裹正常功能的细胞器，也会加重细胞损伤[17-18]。目前是生物学界研究的热门方向。有研究表明，中医药可以通过调控细胞自噬效应来达到保护神经细胞的作用[19-22]。与此同时，中医学者们也在不断探索从“中医理论”的角度解释中医药对自噬效应的调控机制。本文将从中医对运动障碍疾病的认识，中医对细胞自噬的认识以及中医药对运动障碍疾病的细胞自噬调控机制研究这三方面做综述。

中医对运动障碍疾病的认识

1 中医病名及病因病机

运动障碍主要由神经系统锥体外系结构及功能发生障碍所引致，故其又称为锥体外系疾病。关于运动障碍疾病病名，中医文献中无明确的记载，但医学古籍中对运动障碍症状的描述早有记载，这其中以金元四大家张振和的《儒门事亲》中的于“新寨马叟”最为突出和典型，一直作为中医学中运动障碍的“典型医案”广为流传[23]。现代中医学者们对该类疾病大都依据其临床表现，以手足颤抖不能自主者，归为“颤证”范畴；以肢体无力甚至瘫痪为主者，归为“痉证”范畴；以项背强直、四肢发僵甚至拘挛者，归为痉证范畴；以抽动如惊，宛若舞蹈杨表现者，归为“抽动”；以头晕目眩，行走不稳、步态异常者为主者，应属于“骨繇”[24-25]。运动障碍疾病中无论是“颤证”还是“痉证”，中医文献记载多与“风”有关。《素问·至真要大论》记载：“诸风掉眩，皆属于肝，诸暴强直，皆属于风”。《赤水玄珠·颤振门》中更是提到：“颤振者，非寒禁鼓栗，乃木火上盛，肾阴不充” 。近年来，随着中医脑病学科深入发展，运动障碍疾病相关病症的病因病机已标准归纳。颤证的病机演变为本虚标实，本虚为气血阴阳亏虚，标实为“风火痰瘀”为患；痿证的病因病机多与脏腑受损，精津不足，气血亏虚进而肌肉筋脉失养有关；痉证的病机关键为”筋脉失于濡养，而致肢体挛急发为痉证”；抽动的主要病机是阴阳失调、阴虚阳亢是其发病机理，肾精不足、肝阳上亢、痰湿中阻是其致病因素；骨繇多因先天禀赋不足，老年体衰，或后天久病劳损。先天肾精亏乏，后天气血化生不足，不能濡养筋脉而发病。

2 中医辨证施治

近年来，随着中医脑病学专业的系统化及标准化，中医临床医师依据运动障碍的病因病机采用辨证施治运用中医方药、针灸等治疗手段，在改善运动症状方面取得了显著疗效。孙守治[8]对180例临床辨证为肾虚血瘀证的PD患者随机分为西药组及西药联合补肾活血汤中西医结合组，结果显示，中西医结合组在UPDRS运动障碍评分较医药组显著下降。徐金辉等[9]对60例临床辨证为气血两亏证PD患者，分为美多芭对照组及美多芭加十全大补丸治疗组，在12周疗程结束后比较发现，治疗组在改善运动症状及中医证候方面明显优于对照组。杨白燕[10]对36例舞蹈症患者中医辨证分为肝肾不足证、气血两亏证、痰热风动证，采用体针配合运动控制区头皮针及耳针之法，结果显示94%的患者头面、四肢不自主运动症状好转。张静等[11]将中医证型为湿热内蕴证的245例肝豆状核变性患者，随机分为对照组及治疗组。对照组仅用二巯基丙磺酸钠治疗，治疗组采用肝豆汤加二巯基丙磺酸钠，结果表明治疗组在GAS量表语言、肌张力、震颤、舞蹈样动作、步态等神经功能部分评分显著低于对照组。

中医对自噬的认识

1 气虚理论与自噬

中医理论认为气是构成人体以及维持人体生物最根本的物质基础，分为“元气、宗气、营气、卫气”。有温煦、推动、防护、固摄、气化的作用。有学者认 为[26-27]中医强调整体平衡，过犹或不及均会导致人体机能出现障碍，自噬是机体对邪盛正衰的不平衡状态做出的自我校正为达阴阳平衡的一种重要方式。气虚则气血津液推动无力，精微物质供应不足，此时细胞自噬将胞内错误的折叠蛋白及受损细胞器吞噬，以补充生命所需的正常精微物质，是一种代偿机制，以达到阴阳平衡。但若“精气转化”气化作用减弱，则必将阴阳离绝。颜培正等[28]认为气是人体各脏腑间传递感应信息的载体，自噬是通过各种上下游的蛋白激酶传递信号来表达其所介导的生理现象，两者有生物学的相似之处。自噬现象包涵与广义的气的运动之中，气的运动会对细胞自噬产生影响。肺主气，肺气虚则气化失司，也会影响自噬相关通路信号的传递和表达，进而会引起自噬失调。另外还认为，肺气虚肺卫不固和自噬失调均会致导致人体防御机能下降，使人体易受外邪侵犯。

2 脾胃理论与自噬

脾胃理论是中医的重要理论之一，脾为后天之本，主运化。高晓宇等[29]认为脾失健运则运化水谷精微能力下降，脏腑机体等不得到滋养。日久会致能量供应不足，脾虚生痰，也会使痰浊等病理产物不能及时清理。自噬是细胞清理胞内有害细胞器及错误折叠蛋白的过程，能量供应不足也会激活相应的自噬通路，两者有相同之处。利用健脾祛痰治法可以激活提升细胞的自噬功能，使痰浊等病理代谢产物以邪气的方式排出体外，纠正机体偏性，恢复自主能力，以达阴平阳秘的状态。杨良俊等[30]认为脾胃虚弱则人体对精微物质运化能力减弱，可造成气血津液化生不足，同时输布能力失常，也会致气血津液代谢紊乱，容易产生水湿、痰饮等病理产物，造成由虚致实之象。自噬可清理胞内废物，维持平衡及稳态。自噬能力不足造成的病理生理现象与中医脾胃不足所致的运化、卫外表现有一定的联系，因此，可将自噬不足视为脾胃功能下降的微观基础。

3 阴阳理论与自噬

中医理论认为，人体是一个阴阳对立统一的整体，以平为期。阴阳源于对立，有对立比较之处皆有阴阳。黄丽琼等[31]认为自噬不足或者自噬过度与中医阴阳失衡理论内涵相类似。以此提出了3种支撑观点：①细胞自噬的病理生理现象是人体调节阴阳平衡的微观体现；②细胞自噬清理有害物质的修复过程是人体阴阳相互协调的微观过程；③自噬所引致的细胞自噬性凋亡过程是人体微观层面阴阳失调的过程。

中医治法对运动障碍疾病自噬效应的调控机制研究

1 帕金森病

帕金森病是临床常见的神经系统退行性疾病之一，临床以震颤、运动减少、肌僵直、姿势异常等运动障碍为主要表现。现代医学治疗主要以多巴胺替代疗法为主，但在治疗蜜月期过后，患者往往会出现较严重的药物相关运动波动想象[32-33]。梁艳等[34]以肉苁蓉、白芍、山药、乌药、益智仁、钩藤组方芸芍帕安合剂配合西药治疗PD患者，临床研究发现中西医结合疗法在改善部分运动及非运动症状方面优于单用西药组。进一步PD模型小鼠实验证明，芸芍帕安合剂可以通过激活JNK/Bcl-2/Beclin-1增强中脑黑质纹状体神经细胞的自噬效应，进而减少多巴胺神经细胞的凋亡。丁宏娟等[35]在6-OHDA诱导的PD大鼠模型中应用涤痰汤治疗研究中发现，与模型组相比，中药涤痰汤组大鼠神经细胞凋亡显著减少而起到保护神经元的作用。具体机制为，中药涤痰汤通过增强Bcl-2蛋白以及减低Bax蛋白的表达来调控自噬效应。赵秋振等应[19]用中药川芎提取物川芎嗪对多巴胺能神经元模型SH-SY5Y细胞研究发现，川芎嗪组神经细胞自噬免疫荧光染色LC3表达水平显著低于模型组细胞，说明川芎嗪组细胞自体吞噬效应减低，可以有效减少细胞损伤。

2 亨丁顿病

亨丁顿病是一种常染色体显性遗传的神经退行性病，临床以舞蹈样运动障碍及认知、精神障碍为主要表现[36]。目前中药复方应用治疗亨丁顿病的具体作用机制研究较少，仅有少数中药单体提取物的相关报道。吴兰等[37]应用黄连提取物小檗碱对亨丁顿病小鼠模型研究发现，中药提取物治疗组小鼠在抓棒行为学实验评分明显优于对照组；进一步研究则发现小檗碱激活了蛋白激酶C（PKC）及其下游ERK及AMPK等信号通路，提示可能与调控自噬相关通路以减少氧化应激效应及炎症细胞因子释放有关。方方等[20]使用中药枸杞提取物枸杞多糖作用于亨丁顿病HEK293 -160Q细胞模型中发现，同时加入泛素蛋白酶体途径抑制剂MG132及枸杞多糖，胞内总的突变亨廷顿蛋白mHtt表达增多；但加入自噬溶酶体抑制剂氯喹后，细胞内mHtt蛋白表达水平无变化。说明中药枸杞对模型细胞的保护机制可能是通过泛素蛋白酶体途径来起作用的。

3 肝豆状核变性

肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传铜代谢障碍性疾病，由于ATP7B基因突变所致铜转运功能失常，大量的铜沉积于脑、肝、肾等组织脏器。运动障碍是肝豆状核变性临床常见的症状[38]。黄雅楠等[21]用大黄、黄连、姜黄、莪术、鱼腥草、泽泻等中药组方肝豆汤对高铜诱导的SH-SY5Y细胞研究发现，肝豆汤组细胞生存率显著高于高铜诱导的肝豆状核变性细胞模型组，细胞毒性显著低于模型组，活性氧水平显著低于模型组；进一步研究发现，肝豆汤作用下的SHSY5Y细胞通过抑制自噬LKB1-AMPK-mTOR信号通路，降低了铜诱导的细胞自噬水平，达到了保护细胞的作用。周晟等[22]用大黄、黄连、姜黄、莪术、鱼腥草、泽泻、三七、山茱萸、芍药等组方通腑养髓方对高铜诱导的海马神经元HT-22细胞研究发现，通腑养髓方能显著提高高铜诱导的模型细胞生存率，降低细胞自噬效应；进一步研究发现，通腑养髓方组细胞与高铜诱导的模型组细胞相比可以显著降低PINK1、Parkin、BNIP3L蛋白表达水平，降低细胞的线粒体自噬水平，从而达到减轻高铜对HT-22细胞的损伤。

4 进行性核上性麻痹

进行性核上性麻痹是一种以脑桥及中脑神经元变性和出现神经纤维缠结为主要病理改变的进行性神经变性疾病。临床表现主要为运动障碍、眼球运动障碍、假性球麻痹以及认知行为异常等，其中有运动障碍表现的患者可见于约63%的病例[39]。进行性核上性麻痹诊断较为困难，目前的中医药治疗该病的报道较为少见。沈丽萍等[40]临床上采用多巴丝肼联合中药还少丹煎剂对4例进行性核上性麻痹的患者进行疗效观察，结果发现2例患者的行走不稳较治疗前改善，2例P300事件相关电位检测潜伏期明显缩短，提示有认知功能的改善。刘俊等[41]对三年内收治的7例进行性核上性麻痹患者予以王乐亭”督脉十三针”进行治疗，治疗前后予以PSPRS量表评定。结果发现量表中的病史、肢体运动、步态、中线症状等评分较疗前降低，差异有统计学意义。西方现代医学在细胞自噬效应与进行性核上性麻痹的相关病理生理机制研究方面，目前观点较多的集中在自噬发生过程异常与tau蛋白的降解及清除相关机制[42-43]。而关于中医药对进行性核上性麻痹自噬效应的相关基础研究，国内外均未见相关报道，可能与该病动物模型构建的困难和不成熟有关。鉴于中医药可以产生对神经变性疾病分子生物学机制多靶点的作用效应，该研究方向今后可能会成为研究热点。

展 望

现代医学的日新月异，从分子层面揭示疾病的病理生理机制成为了生物学家及医学学者们探讨的热门话题。当然随着中西医的相互融合，以及中医医家的中西医规范化、系统化的培训，中医脑病学的研究也渐渐深入，运动障碍疾病由于高致残率成为了中西医学者的共同关注的领域。中医药在治疗运动障碍疾病的运动症状的改善逐渐被认可，但由于没有统一的中医病名、辨证分型等行业标准，同时也缺乏统一的疗效评价，所以利用现代医学手段揭示其作用机制的相关研究就显得的尤其重要。从微观层面探讨中医药对组织细胞的凋亡、自噬等作用以及与中医理论联系的相关报道也越来越多。相信，将来会有越来越多的现代医学疾病、被中医药学者所熟知并进行相应的中医药防治的研究，中医药防治疾病的优势也一定会被世界人民所认可与接受。