经方治疗肝纤维化的研究进展

詹理辉，黄古叶，韦翠婷，黄金玲

1 广西中医药大学 广西南宁 530000

2 广西中医药大学第一附属医院 广西南宁 530000

肝纤维化是感染肝炎病毒、长期过量饮酒、胆汁淤积、药物损害、自身免疫等因素，使肝脏细胞受到反复慢性的炎症损伤时的自我修复反应。肝细胞在受到损伤时，刺激肝星状细胞活化的力度，导致细胞外基质聚集增加且无法达到有效降解或被合成增多，是形成肝纤维化的关键因素[1]。肝纤维化并非是不可逆的[2]，但若诊疗不及时，容易造成肝功能受损、门脉性高压等问题，久之易发展为肝硬化，甚至成癌变、肝衰竭可能，增加患者的死亡率。目前西医尚无逆转治疗肝纤维化的药物，针对病因的治疗临床疗效无法令人满意，而中医治疗有效弥补了这一缺陷，经方治疗肝纤维化已经在国内被广泛接受，疗效得到了肯定，并在国外开展了中药内服治疗肝纤维化的临床试验[3]。而经方辨证论治是中医药宝库的精髓，千百年来的实践成果早已证实经方治疗的疗效，寥寥几味中药，看似无奇，疗效却总能出乎意料之外，本文将选取临床常用经方对肝纤维化的治疗进行论述。

中医病因病机

中医古代文献中无“肝纤维化”的病名，肝纤维化归属于传统医学的“积聚”“癥瘕”“肝着”“痞证”等范畴，医家所持观点不一，多认为肝纤维化病名与“积聚”较为接近，主要临床症状有乏力、胁部疼痛、胁部肿块、黄疸等，或可无任何临床症状和体征。《素问》言：“邪之所凑，其气必虚”。《张氏医通》与《素问》一脉相承，言：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之。” 人体正气不足，外邪易侵袭虚体，机体不足于抵御邪气，疾病丛生，因此正气亏虚是肝纤维化的病理形成的关键。《金匮要略》言明积聚病症候：“积者，脏病也，终不移；聚着，府病也，发作有时。”《备急千金要方》载言积聚是由于感受寒邪而生，血脉凝滞不行而成积，“积之始生，得寒乃生，厥止乃成积。”张景岳则认为积聚病症是由于脾胃两脏亏虚所造成，脾胃虚弱，气血生化不足，四季感邪后，气血不行，皆可成积，“脾胃怯弱，气血两虚，四时有感，皆能成积”。现代医家陈国中[4]认为肝纤维化是肝脏疏泄功能失调，直接影响气机的升降，气血的运行、脾胃水谷的运化及水液的代谢，肝木脾土失和，水液不行聚而为痰，导致气血不行淤滞于肝脏，痰瘀交结是形成的关键，肝脏和脾脏是其主要发病部位。陈国良[5]认为肝纤维化是一个渐进性的病变过程，最初感受湿热邪毒，病邪日久不去入里，导致气机郁滞、脾失健运，血行不畅，瘀滞不行，由实到虚，从表入里、气分到血分的动态演变，正虚血瘀是肝纤维化形成的关键，本虚标实，气滞、湿热、疫毒、血瘀为标实，气血、肝、脾、肾为本虚。马继征[6]等从瘀血、正虚、痰浊、毒邪、络病五个方面进行论述肝纤维化的病因病机。综上所述，笔者认为通过了解不同医家对肝纤维化病因病机的认识能够有效的提高我们对肝纤维化的辨证论治水平，肝纤维化多因机体正气亏损，气、血、湿、热、瘀、毒等多种病因侵袭体内，致使血脉阻络、气滞血瘀，病位在肝脾，五脏皆与之有关。

经方治疗肝纤维化

1 小柴胡汤治疗肝纤维化

《伤寒论》第96条明确提出了往来寒热，胸胁苦满，不欲饮食，心烦喜呕柴胡四大证及其兼症，第101条提出只要符合柴胡四大证之一就可考虑使用柴胡方。小柴胡方多或然症状，肝纤维化的临床症状或有肝区疼痛、或有食欲减退、或有发热、或烦或悸，这与小柴胡汤使用范畴比较相符，根据方证可以考虑使用小柴胡汤治疗。小柴胡汤具有和解少阳之功，现代医家对其研究颇多，但尚未完全解析其作用机制。李晋等[7]认为，小柴胡汤治疗肝纤维化的机制可能与调节肝组织基质金属蛋白酶-2、金属蛋白酶组织抑制剂-2表达有关，能够有效的增加Ⅳ型胶原的降解，同时大幅度的减少细胞外基质的沉积来发挥抗肝纤维化的作用。陈靖[8]等探讨小柴胡汤对小鼠血清中肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、白细胞介素6和C反应蛋白以及肝脏4-羟脯氨酸水平的影响过程中，认为其作用机制可能是通过抑制核因子κB入核，进而抑制肝脏的炎症反应有关。陈小中[9]以小柴胡汤为基础，根据患者病情变化进行加减治疗32例肝纤维化患者，对肝功能及肝纤维化指标在治疗前后进行对比，差异具有统计学意义（P<0.05），结果表明在改善患者肝功能及延缓肝纤维化的进展上小柴胡汤具有很大的疗效。李贞芳[10]将162例乙肝肝纤维化患者，随机分为对照组80例和观察组82例，对照组予阿德福韦酯治疗，观察组予阿德福韦酯合小柴胡汤治疗，疗效表明，观察组不论是在肝功能的改善、肝纤维化的指标、病毒载量转阴率等方面都要优于对照组。不论从实验研究还是临床研究的文献来看，小柴胡汤在延缓肝纤维化进一步进展是具有很大的疗效，可以在临床上广泛的开展。

2 小柴胡汤合当归芍药散（柴芍汤）治疗肝纤维化

当归芍药散是《金匮要略》里主治妇人怀妊或腹中诸疾痛的名方，而痛的原因不外乎2种，一是“不通则痛”，一是“不荣则痛”，多为气血瘀滞不行，气血难以濡养经络脏腑，方中当归、川芎、芍药为血分药，茯苓、白术、泽泻为气分药，血行则气行，气行助血行，气血同治，亦通亦荣。在小柴胡方证基础上见腹中痛甚，小便不利，眩晕等症候，可考虑使用柴芍汤。宋伍[11]等探究了柴芍汤对肝脏的保护作用机制，认为柴芍汤有效的降低AST、ALT指标，提高抗氧化能力，抑制或延缓炎症因子的释放，抗凋亡和调整淋巴细胞亚群比例也大幅度减少。导师黄古叶教授认为肝脏受损后，日久肝脏亏虚，疏泄功能失司，肝脾失调，致使肝郁脾虚，柴芍汤能够调拨少阳枢机，调和少阴脾胃，气机疏畅调达，共奏和解少阳、养血疏肝、化瘀健脾祛湿之效[12]，主张在方证辨证的基础上，广泛应用柴芍汤治疗肝纤维化患者，余在跟诊期间，从患者对自身状态的反馈和体征及定期对肝硬度测定、肝功能、影像学检查等结果显示，柴芍汤疗效令人满意。

3 四逆散治疗肝纤维化

四逆散出自《伤寒论》第318条，古代大多数医家认为四逆散是治疗阳郁致厥的病证，经后世医家发展，赋予了四逆散更为广泛的意义，除阳郁致厥外，肝气受到郁滞而疏发不畅等症候也适用于四逆散方。四逆散四药配伍调和肝脾、舒畅气机，由柴胡、芍药、枳实、甘草组成。凡表现为腹部偏瘦，胸胁部胀痛、压痛，胸胁部肌肉紧张及因情绪影响较大、脉弦的肝纤维化患者，可考虑使用四逆散治疗。郭怡[13]选用四逆散加减合多烯磷脂酰胆碱治疗酒精性肝纤维化，结果表明在缓解临床症状体征及改善肝功能、肝纤维化方面，四逆散合多烯磷脂酰胆碱治疗优于单纯使用多烯磷脂酰胆碱，其发生机制可能与金属蛋白酶组织抑制剂1、转化生长因子β1的水平下调有关。关庆亚[14]在猪血清法大鼠模型实验分析，认为四逆散通过拮抗转化生长因子及其它蛋白的合成，保护肝纤维化的细胞，改善肝功能；其中柴胡芍药配伍亦有相关效果。洪昱钤[15]等分析了80例乙肝肝纤维化患者，对照组予恩替卡韦治疗，观察组予恩替卡韦合四逆散治疗，两组均治疗24周，对比治疗前后肝功能、肝纤维化指标、炎症细胞因子和HBV-DNA转阴率等差异，结果表明，两组治疗均有效，观察组在改善肝功能及延缓肝纤维化状态、HBV-DNA转阴率、调节炎症因子表达等方面优于对照组。

4 四逆散为基础化裁而成的经方：血府逐瘀汤、柴胡疏肝散治疗肝纤维化

血府逐瘀汤是四逆散和桃红四物汤化裁而成，药理作用表明血府逐瘀汤具有疏肝解郁、活血化瘀、行气止痛，能够改善门脉血流状态及肝纤维化指标，起到抗纤维化的作用[16]。诸葛秀红[17]等认为血府逐瘀汤在转化生长因子-β1方面具有重要作用，使肝星状细胞活性下降，细胞外基质降解增加和减少肝损害，最终达到延缓肝纤维化的目的。赵直光[18]选取86例乙肝肝纤维化患者，随机分为对照组和治疗组各43例，分别予恩替卡韦和恩替卡韦合自拟血府逐瘀汤治疗，经过对比治疗前后发现，观察组不论在改善肝功能、肝纤维化相关指标、门静脉及脾厚度缩小效果，还是在HBsAg转阴率方面都要优于对照组。柴胡疏肝散系四逆散加川芎、香附、陈皮而成，具有疏肝解郁、活血止痛之效，主胸胁部疼痛，往来寒热等症候。田新红[19]对肝纤维化的病机持不同意见，认为其核心是肝气郁滞，治疗肝纤维化最好的合理方药就是胡疏肝散来疏肝理气。尚立芝[20]则对柴胡疏肝散作用机制进行探究，认为其抗纤维化作用是通过抑制组织转化生长因子-β1或Smad信号通路来完成的。王伟杰[21]等则是在保肝的基础上进行治疗，随机选取对照组和观察组各150例肝纤维化患者，对照组予西医护肝治疗，观察组予保肝加柴胡疏肝散治疗，对比治疗前后，观察组明显降低转氨酶的含量，提高血清白/球蛋白值，对纤维化指标有很大成效；同时缩小了门静脉直径、脾脏的指数也是优于对照组，表明柴胡疏肝散在抗肝纤维化进展方面具有重要作用。

5 桂枝茯苓丸治疗肝纤维化

《金匮要略》载桂枝茯苓丸主要用于治妇人疾病的，现代广泛的应用于临床，如肝病、糖尿病性、脑病、心功能不全、泌尿系统、肝肠疾病等方面，具有活血化瘀消癥之效。《金匮要略》虽未直接提出桂枝茯苓丸治疗肝病的条文，但通过其组成的分析，肝纤维化患者凡有精神类症状、胁肋部疼痛或触及肿块、有出血倾向及舌脉象提示瘀血的患者，可考虑使用桂枝茯苓丸。肖淮[22]认为桂枝茯苓丸通过降低肝星状细胞的增殖，减少细胞外基质的合成及降解能力增加，达到改善血小板衍生生长因子的表达，同时也具有改善肝组织病理形态和分期等作用，并在一定程度上与剂量呈正相关。柳婷[23]持同样观点，认为桂枝茯苓丸能够干预肝星状细胞的增值和改善转化生长因子β1及结缔组织生长因子的表达，使细胞外基质的降解能力增加和延缓细胞外基质合成提供强有力的佐证。张瑜[24]选用桂枝茯苓丸加减治疗瘀血阻络证32例乙肝肝纤维化患者，观察患者症状、体征、肝功能、肝纤四项等指标，结果表明，桂枝茯苓丸治疗总有效率84.4%，能够有效的治疗肝纤维化患者，并且有明显的疗效。李鲜[25]根据临床经验，运用桂枝茯苓丸为基础方，酌情加用丹参、川芎、、三棱、莪术、鳖甲等活血化瘀、坚散结之品，每每取得满意疗效。

6 鳖甲煎丸治疗肝纤维化

鳖甲煎丸见于《金匮要略·疟病》篇，药味众多，现广泛用于肝脏疾病，并且应用范围还在不断的扩展，有软坚消癥、行气活血之效。肝纤维化向肝硬化阶段转变时，肝纤维化患者肝脏硬度变大，多有胁下痞硬结块，肝区疼痛，面色晦暗，食纳减退，舌瘀斑，脉涩等常见症候，可考虑使用鳖甲煎丸。刘思鸿[26]在101篇实验研究文献和68篇临床应用文献中分析了鳖甲煎丸在抗肝纤维化、抗肿瘤p等多方面作用，有确切的疗效作用。陈冠新[27]等认为，鳖甲煎丸抗肝纤维化的机制可能是与其阻断核转录因子信号，使其信号不能传达下游靶基因的表达有关，从而达到延缓肝纤维化进展的目的。张文富[28]等选取150例乙肝后肝纤维化患者，对照组予常规抗病毒、护肝治疗，观察组在对照组的基础上予鳖甲煎丸治疗，比较两组治疗前后肝功能、肝纤维指标、炎症改善等情况，结果显示观察组优于治疗组，且在治疗期间未出现明显的不良反应。同样，薛建华[29]等在120例乙肝肝纤维化患者的临床实验分析，认为鳖甲煎丸合恩替卡韦治疗乙肝肝纤维化相比较于单用恩替卡韦治疗更好，通过抑制胶原合成、增加细胞外基质代谢及具有抗氧化和改善微循环的作用，阻碍肝纤维化的进程。

7 大黄䗪虫丸治疗肝纤维化

《金匮要略血痹虚劳》篇言明大黄䗪虫丸主治伤后内有干血，内腑虚劳羸瘦，肌肤甲错，两目黯黑等血瘀症候，为治疗“干血痨”代表方。由大黄、虻虫、䗪虫等十二味药组成，有活血化瘀、祛瘀生新之效。肝纤维化在向肝硬化进展阶段，患者肝功能受损，常出现消瘦、纳差、面色黧黑、肌肤甲错、舌瘀斑、脉涩等症状，结合方证辨证，可以考虑使用大黄䗪虫丸。于亚男[30]等探讨大黄䗪虫丸对肝纤维化作用机制分析，认为大黄䗪虫丸能够降低大鼠的肝脏指数、纤维化半定量评分、炎症活动度半定量和胶原纤维面积密度，起到保护肝功能和抗纤维化的作用。周晓蕾[31]等选取96例乙肝肝纤维化患者，对照组予恩替卡韦治疗，观察组予大黄䗪虫丸合恩替卡韦治疗，经过治疗前后对比，两组治疗后的肝纤维化和炎症评分、肝纤维化指标均比治疗前下降，且观察组降低幅度更为明显，说明大黄䗪虫丸治疗肝纤维化有效，有利于延缓肝纤维化及保护肝功能。钟伟超[32]等研究大黄䗪虫丸对酒精性肝纤维化作用机制的分析中，认为大黄䗪虫丸通过调节白介素、6干扰素γ、肿瘤坏死因子-α和白介素10的分泌，保护肝功能，减少肝脏胶原合成和肝星状细胞的增殖来起到抗肝纤维化的作用。

总 结

目前，中医对肝纤维化的病因病机的认识有了很大的进步，但是经方治疗对肝纤维化的逆转尚无足够的临床研究及实验研究证据，使经方治疗肝纤维化成为全球临床治疗共识，而不是仅仅局限在中国境内。现代临床上对肝纤维化的治疗不可拘泥于西医对因对症治疗思维，在西医尚未提出有效干预的治疗方案下，有效的利用西医现有的诊断技术，拓展治疗思维，回归中医本源，辨证论治，西医辨病与中医辨证结合，见证用方，灵活加减，方证相应，充分发挥经方治疗的优势。重新思考经方在减少细胞外基质和抑制肝星状细胞基础上，探讨肝脏再生的能力，如何在抗肝纤维化治疗的同时阻断病因，并且使用经方更好的保护肝脏组织和阻断或延缓肝纤维化的进展，找出经方治疗肝纤维化的“一般规律”，甚至完全实现肝纤维化的逆转。