炎性瘤样脱髓鞘病变的研究进展

梁松林 荔志云 孙启皓 李 贺 乐利明 孙建军

炎性瘤样脱髓鞘病变（inflammatory tumor-like demyelinating disease，ITDD），又称脱髓鞘假瘤或瘤样炎性脱髓鞘病，是中枢神经系统免疫介导的炎性脱髓鞘病变的一种比较特殊的类型[1]。既往有学者认为ITDD 介于急性播散性脑脊髓炎和多发性硬化（multiple sclerosis，MS）之间[2，3]，但近年来的研究发现，大多数ITDD为单次病程，少数可转化为复发-缓解型MS（ralapse-remission multiple sclerosis，RRMS）或与视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）重叠[4]。Vander Velden在1979 年首先报道ITDD。后来，Hanter 等[5]在总结该院5 年内1 220 例怀疑脑肿瘤的病例中，仅发现4 例ITDD。ITDD多发生于颅内，脊髓内罕见，脑内ITDD直径通常超过2 cm[6～8]。由于ITDD 占位效应及水肿效应明显，临床表现无特异性，多表现为运动、感觉及小脑功能障碍，因此，临床上极易与其他疾病相混淆，尤其难以与脑胶质瘤及原发性中枢神经系统淋巴瘤相鉴别。目前，ITDD的确诊主要依靠病理学检查，治疗主要以糖皮质激素治疗为主，效果欠佳者联合免疫抑制剂、丙种球蛋白或行血浆置换等。本文就ITDD的研究进展进行综述。

1 ITDD的流行病学

ITDD多为急性或亚急性起病，部分病人发病前接 种 过 疫 苗 或 受 过 病 毒 感 染[7，9，10]，发 病 年 龄 较 年轻。朱宗红等[11]报道的48 例ITDD 的平均年龄为38岁，女性多于男性。

2 临床特点

临床表现并无明显特异性。侯燕[12]报道，多数病人一般表现为头晕、头痛、恶心、呕吐等颅内压增高表现，累及重要脑功能区时可出现四肢无力、癫痫发作、失语、感觉障碍等脑实质受累症状，一般不会发生视神经损伤。但治疗不及时，病情延误并转变为RRMS 时，典型临床表现为感觉障碍、肢体瘫痪、视力下降、复视等，可有反复发作和缓解病史。也有发现极少数病人可与NMOSD重叠，主要表现为严重的视神经炎和横贯性脊髓炎等。

3 影像学特点

3.1 CT检查 平扫主要表现为单发或多发圆形、片状影，常为低密度，少数呈等、低混杂密度影，周围多见低密度水肿带[10]，有轻、中度占位效应，强化多不明显[1]。

3.2 MRI检查 平扫虽然占位效应和周围水肿较脑恶性肿瘤轻，但随着病灶的增大，占位效应和水肿程度也会相应增加[13]。病灶多累及脑干、小脑、脑室周围的大脑白质，常不累及大脑皮层及没有癫痫症状[7]。具体表现在脑内呈现的局限性病灶有单发或多发两种，边界可清楚，也可模糊。同时，病灶T1WI、T2WI多表现为高信号[1]，经过激素规范化治疗后，复查MRI 可发现大部分病灶缩小。病程≤1 个月DWI 常可见轻、中度高信号，而病程＞1 个月时DWI 信号明显减低[14]。增强扫描呈开环样强化（C 形强化）为本病特征性表现[1，13，15～17]，此外还可发现结节样、闭合环样、火焰状等形式强化。磁共振波谱成像检查，ITDD 和脑肿瘤均可表现为胆碱（Cho）峰升高、N-乙酰天门冬氨酸（NAA）峰降低，少数情况下还伴有乳酸峰升高，但脑肿瘤Cho/NAA 多≥2，即Cho 峰升高、NAA降低程度较ITDD更加明显。

3.3 PET-CT 检查 脑肿瘤组织常代谢活跃，生长旺盛，而ITDD病灶则表现为代谢低下[18]。

4 立体定向活检术

立体定向活检术是颅内病变定性诊断的重要手段，特别是结合临床及影像学表现难以鉴别时，运用CT、MRI引导下立体定向活检术，定位精确，创伤小，并发症少，现已成为脑深部疑难病变定性与鉴别诊断的有效工具[19]。ITDD 易误诊，可选择立体定向脑内病变活检术，有以下优点[20]：精确定位体积很小的脑内病灶（＜5 mm）；对脑组织深部、开颅手术难以达到的部位病灶进行微侵袭取材。曹澄和左玉江[21]研究表明MRI引导下立体定向脑活检术的诊断阳性率明显优于CT引导下活检术。目前，立体定向脑内病变活检术是明确颅内疑难病灶病理学性质的有效方法，既补充了影像技术对病变定性诊断的不足，又避免了深部病变开颅手术导致的神经功能损害[22]。

5 病理学检查

ITDD 患者病理学检查结果显示[1，8，12]：病灶肉眼见多为灰白色软组织，镜下观察呈白质疏松，有大片脱髓鞘区，胶质细胞及小血管增生，同时病灶血管周围大量“套袖样”淋巴细胞胞浸润，以T 淋巴细胞渗出为主，还有散在大量泡沫样吞噬细胞；髓鞘染色显示部分区域髓鞘缺失；免疫组化结果常显示吞噬细胞CD68（+），血管CD34（+），血管周围淋巴细胞CD3、LCA（+），增生的星形细胞GFAP（+）。

6 诊断

ITDD 的明确诊断需要将临床表现、影像学检查、病理学检查紧密结合，其中病理学检查最重要，仍为目前的金标准。2017年，我国发布ITDD诊治指南，即《中枢神经系统瘤样脱髓鞘病变诊疗指南》[1]。因此，凡是临床上遇到以白质为主的占位效应且难以明确诊断的疾病时，就应该考虑到ITDD。

若出现下列情况，有助于诊断：①起病较急，病程较短；②发病前曾有疫苗接种或病毒感染史；③既往有脱髓鞘病史；④脑内病灶组织以白质分布为主，MRI 增强后出现开环样强化；⑤激素治疗有明显效果。但ITDD 的临床特点及影像学表现常无明显特异性，临床上易误诊为肿瘤，分析其原因主要是[23]：①本病发病率较低，临床医生对此病认识不足；②临床表现无特异性；③对影像学资料分析不彻底；④辅助检查不全面；⑤糖皮质激素的不规范使用；⑥医疗条件的限制。

7 鉴别诊断

7.1 脑胶质瘤 脑胶质瘤，尤其是低级别胶质瘤，与ITDD鉴别困难。两者均可表现出运动、感觉功能障碍，无明显特异性，不易鉴别；两者均好发于白质，但ITDD的MRI平扫通常占位及水肿效应情况较轻，增强扫描可出现开环样强化，且病灶内没有不成熟的肿瘤血管；而脑胶质瘤的MRI 平扫通常水肿及占位效应较重，增强病灶内常可发现不成熟的肿瘤血管，病灶明显团块状、花环样强化，且环状占大多数。有研究显示ITDD相对脑血容量较脑胶质瘤明显减少，相对血流容量明显低，相对平均通过时间也较短[6]。

7.2 淋巴瘤 淋巴瘤，尤其是原发性中枢神经系统淋巴 瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL），与ITDD 鉴别苦难。PCNSL 病人平均年龄相对较大，常有免疫功能异常，临床多表现为记忆力下降、认知功能减退等；影像学表现多样，典型者病灶多发生在幕上脑深部、邻近脑室位置[23，24]，T1WI、T2WI 常呈等或稍低信号，其周围也可见轻、中度水肿；增强扫描时多表现为均匀强化，典型者可出现“握拳样”、“团块状”强化，特征性改变是出现“尖角征”、“缺口征”等[24]；MRS 特征性改变是高乳酸/脂质峰的出现[25]。陈晨等[26]研究发现PCNSL 的表观扩散系数值小于ITDD，PCNSL 的最大对比增强率大于DPT。此外，PET 检查显示ITDD 通常倾向于代谢不足，而PCNSL常表现出代谢亢进[27]。

7.3 脑脓肿 两者都可出现颅内压增高症状，例如头痛、恶心、呕吐等，但是脑脓肿还可出现发热、全身乏力、肌肉酸痛等。两者头颅CT都可呈现低密度占位效应。但脑脓肿DWI 常表现出高信号，ADC 值较低，而ITDD 多为低或稍高信号，ADC 值较高；因此，DWI序列及ADC值检查有助于二者的鉴别[28]。

7.4 其他疾病 当ITDD 表现为多发病灶时，常需与脑转移瘤鉴别，后者多继发于肺癌、乳腺癌等，病人年龄、性别等与原发肿瘤密切相关，病灶多位于颅内皮层下血流丰富的区域，MRI也可出现环形强化。

当ITDD 进展，转化为RRMS 或与MNOSD 重叠时，鉴别主要依靠脑成像检查，主要标准特征是[29]：至少存在一个邻近侧脑室和颞下叶的病变；存在皮质下U纤维病变；Dawson手指征；三者中最具特征性的表现是Dawson手指征，强烈提示RRMS。

8 治疗

8.1 糖皮质激素治疗 临床怀疑ITDD 时，为避免开颅手术，可先进行规范化糖皮质激素诊断性治疗[10，12，13，17]。为了实行精准、个体化治疗，在治疗过程中，应严格把控好适应证及禁忌症，同时密切随访MRI，对于有条件的医院还应及时行病理学检查[30]。一旦确诊，可参考《中枢神经系统瘤样脱髓鞘病变诊疗指南》[1]和《多发性硬化诊断和治疗中国专家共识2018版》[31]治疗标准进行规范化治疗。经过规范化激素治疗后，绝大多数ITDD 可获缓解；而对于激素治疗不敏感的病人，可根据具体情况联合免疫抑制剂、丙种球蛋白或血浆置换治疗。此外，有文献报道，对ITDD的治疗，联合两种糖皮质激素比单一药物效果更好[30]。

8.2 放射治疗 仅少数病人有效，适用于对激素不敏感、激素治疗后复发、激素联合其他药物治疗仍无效或对激素治疗有禁忌症的病人。

8.3 手术治疗 适用于占位效应明显、有颅内压增高危象而危及病人生命的情况。对于手术完全切除病灶的病人，应按时复查，并根据复查结果决定是否需要进行激素治疗；对于未完全切除病灶的病人，术后密切随访同时进行激素治疗。

总之，ITDD 作为一种易与脑肿瘤相混淆的疾病，最重要的是及时、有效的明确诊断，这也是目前此病诊治的难点，现有的诊断金标准是病理学检查，但大多数情况下可能无法及时确诊，此时，应该详细分析病人的临床表现及影像学资料，尤其是要将影像学资料中的DWI和MRS结果与CT、MRI进行综合分析，往往对疾病的鉴别有一定的帮助。同时，为了不延误病人的病情，常可以对临床诊断为ITDD的病人行糖皮质激素诊断性治疗，并密切随访MRI。切忌在诊疗过程中随意切除病灶，以免因手术造成病灶以外的脑组织，特别是脑功能区受损。随着医学的进步，关于ITDD 的诊断能否有更精准、简便的方法及更确切的认识，仍有待进一步的研究。