心脏瓣膜病治疗：经导管瓣膜治疗的适应人群——2020年ACC/AHA瓣膜病管理指南解读和思考

杜 俣， 刘 巍， 周玉杰

瓣膜性心脏病是全球高龄人群致死和致残的主要疾病之一。据全球疾病负担研究报道，2017年全球范围内估算有1 260万钙化性主动脉疾病患者，1 810万退行性二尖瓣疾病患者。其中10.27万钙化性主动脉疾病患者和3.57万退行性二尖瓣疾病患者死亡。更为严峻的是，自1990年以来，由于人口增长和老龄化，非风湿性瓣膜性心脏病患者死亡率增加了112%[1]。近年来，经导管瓣膜介入治疗技术蓬勃发展，证据不断完善，适应证逐步拓宽，有望使得更多瓣膜性心脏病患者获益。本文主要就经导管瓣膜治疗适应人群进行探讨。

1 治疗主动脉瓣狭窄(aortic stenosis,AS)

AS发病率随年龄增长而逐渐升高，中度以上AS在65岁以上人群中发病率约为2%，在85岁以上人群中约为4%。美国胸外科医师学会联合美国心脏病学会经导管瓣膜介入治疗(Society of Thoracic Surgeons and American College of Cardiology Transcatheter Valve Therapy,STS-ACC TVT)注册研究显示，2019年全美经导管主动脉瓣置换术(transcatheter aortic valve replacement,TAVR)手术量首次超过各种形式的外科主动脉瓣置换术(surgical aortic valve replacement,SAVR)[2]，业已成为症状性重度AS的重要治疗手段之一。即使受到疫情影响，我国2020年TAVR总量也创下新高，达3 500例。既往指南对于TAVR适应人群的推荐主要依据外科危险分层，且尚未纳入低风险患者。但随着近年来一系列重要随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)结果公布，目前TAVR适应证已覆盖从极高危到低危各种外科手术风险的症状性重度AS，也包括主动脉生物瓣衰败后“瓣中瓣”治疗。2020年美国心脏病学会(American College of Cardiology,ACC)/美国心脏协会(American Heart Association,AHA)瓣膜病管理指南(以下简称“新指南”)[3]指出，对于拟行生物瓣置换的重度AS患者，选择SAVR还是经股动脉TAVR需评估患者的症状、年龄、预期寿命、瓣膜耐久性和解剖条件等因素。若无经股动脉TAVR解剖禁忌，以下患者可优先选择TAVR：(1)有症状，年龄>80岁或预期寿命<10年(1类推荐，A级证据)；(2)有症状，外科手术风险高或禁忌，且预计TAVR术后预期寿命至少12个月，生活质量得以改善(1类推荐，A级证据)。对于无经股动脉TAVR解剖禁忌、年龄65～80岁的症状性重度AS患者，应由医患双方共同抉择行SAVR还是TAVR(1类推荐，A级证据)[3]。因此，相比于早期指南，新指南更强调评价TAVR瓣膜耐久性和患者解剖条件。不同于应用临床已逾50年的SAVR瓣膜，目前关于TAVR瓣膜长期耐久性的证据仍不充分。虽然对接受第一代TAVR瓣膜[CoreValve(美敦力)和SAPIEN(爱德华)]治疗患者的中-长期随访显示，瓣膜结构衰败和再介入发生率普遍较低，但此类高龄、手术高风险患者随访过程中因死亡而删失比率较高，且不同研究间对瓣膜衰败和再介入标准的定义存在差异[4-5]。因此，不同年龄段和不同类型TAVR瓣膜(5～6年以上的)长期耐久性和再介入数据仍然匮乏，这是制约TAVR适应证进一步向低危、低龄等预期寿命较长AS患者拓展的主要因素。对TAVR相关解剖条件的评估包括二叶式主动脉瓣、左室流出道钙化程度、冠状动脉开口高度和股动脉入路条件等。二叶式主动脉瓣是目前TAVR相关RCT的解剖学排除标准，新指南对于症状性重度二叶式AS行TAVR仅作出2b类推荐(B类证据)，但临床上TAVR治疗二叶式AS并不少见。近期美国食品药品监督管理局和欧盟已从SAPIEN 3(爱德华)和Evolut R/Pro(美敦力)的商业标签中移除对其行TAVR治疗二叶式AS的警告。二叶式主动脉瓣狭窄行经导管主动脉瓣置换(Bicuspid Aortic Stenosis Transcatheter Aortic Valve Replacement,Bicuspid AS TAVR)注册研究从33个中心纳入576例二叶式AS患者和5 900例三叶式AS患者，经倾向性评分匹配，发现相比于三叶式AS患者，二叶式AS患者行TAVR术中转外科手术、置入第二个瓣膜、中度及以上瓣周漏和器械失败发生率均较高；然而在置入新一代TAVR瓣膜[SAPIEN 3(爱德华)、Lotus(波士顿科学)和Evolut R(美敦力)]亚组中，二叶式AS患者以上操作相关并发症风险不再高于三叶式AS[6]。近期发表的STS/ACC TVT注册数据进一步证实，使用新一代SAPIEN 3瓣膜(爱德华)治疗二叶式AS与三叶式AS相比，30 d(2.6% vs 2.5%，log rank检验：P=0.82)和1年(10.5% vs 12.0%，log rank检验：P=0.31)死亡率相似，30 d(2.0% vs 2.4%，95%CI：-1.3%～0.7%)和1年(3.2% vs 2.5%，95%CI：-1.3%～2.7%)中度及以上瓣周漏发生率相似。但二叶式AS患者术中转外科手术风险明显较高(0.9% vs 0.4%，95%CI：0%～0.9%)，30 d卒中风险明显较高(2.5% vs 1.6%，log rank检验：P=0.02)[7]。二叶式主动脉瓣狭窄经导管主动脉瓣置换术(Bicuspid Aortic Valve-aortic Stenosis Transcatheter Aortic Valve Replacement,BAV-AS TAVR)注册研究中基于计算机断层扫描(computed tomography,CT)评估二叶式AS的队列纳入1 034例患者[平均美国胸外科医师学会(Society of Thoracic Surgeons,STS)评分3.7%，男性占59%(610/1 034)]，1型二叶瓣(嵴型)占89.7%(927/1 034)，其余为0型，均使用新一代瓣膜。研究证实，主动脉瓣嵴中度及以上钙化和瓣叶钙化体积超过队列中位钙化体积(382 mm3)均与2年死亡风险独立相关。而同时合并嵴和瓣叶严重钙化的二叶式AS患者并不少见(占26%)，且这部分患者主动脉根部损伤、中度及以上瓣周漏、30 d和2年死亡风险更高[8]。以上证据表明，新一代TAVR瓣膜用于二叶式AS似乎是可行的，术前CT评估有助于筛选解剖条件不适合TAVR的二叶式AS患者[如嵴和(或)瓣叶严重钙化]，若这部分患者手术风险不高，推荐其行SAVR似乎更合理。值得一提的是，我国接受TAVR患者较欧美更年轻，二叶式AS比例更高，严重钙化二叶瓣更常见，为此中国专家创新性地提出了“高位释放”、“小一号瓣膜”和“瓣环上测量”等理念，对二叶式AS行TAVR取得了不错的效果。但国内TAVR仍然以第一代不可回收瓣膜为主，其治疗二叶式AS患者的长期有效性还有待进一步探索。对于无症状性重度AS，新指南仅推荐合并左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)<50%或拟行其他心脏外科手术患者行TAVR或SAVR(1类推荐)[3]。目前尚无对比TAVR和SAVR治疗无症状性重度AS的RCT，三项相关RCT正在进行中：(1)评估经导管主动脉瓣置换和定期随访观察对于无症状重度主动脉瓣狭窄患者的疗效(Evaluation of Transcatheter Aortic Valve Replacement Compared to Surveillance for Patients with Asymptomatic Severe Aortic Stenosis，EARLY-TAVR)试验(NCT03042104)按1∶1随机1 109例无症状性重度AS患者接受早期TAVR或保守治疗，研究首要复合终点为全因死亡、所有卒中和非计划性心血管病入院。研究对象按照其是否能完成运动负荷试验进行分层。(2)评估基于左室功能受损的生物标志物指导早期主动脉瓣置换术对于无症状的重度主动脉瓣狭窄患者的疗效(Early Valve Replacement Guided by Biomarkers of LV Decompensation in Asymptomatic Patients with Severe AS,EvolVeD)试验(NCT03094143)采用心脏磁共振成像技术评价无症状性AS患者心肌纤维化，将存在心肌纤维化的患者随机分为TAVR组和保守治疗组，拟纳入1 000例患者。(3)评估无症状的重度主动脉瓣狭窄早期行瓣膜置换的疗效(the Early Valve Replacement in Severe Asymptomatic Aortic Stenosis Study,EASY-AS)试验(NCT04204915)拟证实早期SAVR或TAVR可降低无症状性重度AS患者心源性死亡和因心力衰竭(heart failure,HF)再入院复合终点事件风险。对于LVEF<50%的重度AS患者，新指南推荐行主动脉瓣置换术(1类推荐)，究竟选择TAVR或SAVR可参考上文中新指南对症状性重度AS的推荐[3]。对这类高风险患者，TAVR相比于SAVR似乎吸引力更大：(1)TAVR创伤较小，可避免开胸手术引起的心肌缺血；(2)TAVR术后主动脉有效瓣口面积更大，因而左室后负荷降低更显著。但研究表明，LVEF<50%的重度AS患者即使接受TAVR，预后仍较LVEF正常者差，可能与手术干预太晚，术后心脏功能难以恢复有关。Taniguchi等[9]研究发现，重度AS患者若LVEF介于50%～60%而未行主动脉瓣置换术(aortic valve replacement,AVR)，其远期死亡风险就已明显升高。因此，研究者建议将AS患者LVEF降低的界值由50%提高到60%，以早期识别和干预这部分高风险患者。Spitzer等[10]则进一步设想，当LVEF降低HF患者AS仅为中度时便早期行经股动脉TAVR，或可减轻患者左室后负荷，改善HF症状和远期预后。为此设计了经导管主动脉瓣置换降低重度心力衰竭患者左室后负荷(Transcatheter Aortic Valve Replacement to Unload the Left Ventricle in Patients with Advanced Heart Failure,TAVR UNLOAD)试验(NCT02661451)，预计纳入600例中度AS合并LVEF降低HF患者，随机分为TAVR+药物治疗组和药物治疗组，主要终点事件为1年时全因死亡、致残性卒中、HF再入院、症状性主动脉瓣疾病或非致残性卒中和堪萨斯城心肌病患者生活质量量表(the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire,KCCQ)评分改善情况。

2 治疗二尖瓣反流(mitral regurgitation,MR)

MR是最常见的心脏瓣膜疾病。一般人群中度及以上MR患病率为AS患病率的4倍(1.7% vs 0.4%)[11]。经导管二尖瓣置换术(transcatheter mitral valve replacement,TMVR)或经导管二尖瓣修复术(transcatheter mitral valve repair,TMVr)治疗外科手术禁忌的原发性MR已有较多经验，尽管目前新型TMVR和TMVr系统层出不穷，但临床仍然以经导管缘对缘二尖瓣修复术(transcatheter edge-to-edge mitral valve repair,TEER)应用经验最多，相应器械包括MitraClip(雅培)、PASCAL(爱德华)和国产的ValveClip(纽脉医疗)、Dragonfly(德晋医疗)、ValveClamp(捍宇医疗)。2017年STS-ACC TVT注册研究纳入2013—2015年来自北美145个中心接受MitraClip治疗患者共2 952例[平均年龄82岁，美国胸外科医师学会死亡风险预测(Society of Thoracic Surgeons predicted risk of mortality,STS-PROM)评分6.1%，原发性MR占86%]，数据分析表明院内死亡率为2.7%，手术即刻成功率为91.8%。对其中1 867例患者随访，发现30 d和1年死亡率分别为5.2%和25.8%，1年因HF再入院发生率为20.2%[12]。2019年STS-ACC TVT注册研究数据再次证实了MitraClip的长期疗效，同时发现随着手术中心操作经验不断增多，手术成功率逐渐升高，手术时间逐渐缩短，并发症发生率逐渐降低[13]。因此，对于严重症状性[纽约心脏协会(New York Heart Association,NYHA)心功能分级Ⅲ或Ⅳ级]重度原发性MR，若手术风险高或禁忌，预期寿命超过1年，且二尖瓣解剖结构适合修复术，新指南提高了对TEER推荐等级(推荐等级2a，证据等级B)[3]。2018年公布了两项针对TEER治疗继发性MR的重要RCT：评估功能性二尖瓣反流合并心力衰竭患者接受MitraClip经皮介入治疗的心血管结局(Cardiovascular Outcomes Assessment of the MitraClip Percutaneous Therapy for Heart Failure Patients with Functional Mitral Regurgitation,COAPT)试验首次证实，对于优化药物治疗后症状仍未缓解的继发性MR，使用MitraClip行TEER可降低患者2年HF再住院风险(主要终点)和死亡率(次要终点)，改善症状和生活质量[14]。然而，使用MitraClip装置行经皮二尖瓣置换术治疗严重继发性二尖瓣反流的多中心随机对照试验(Multicentre Randomized Study of Percutaneous Mitral Valve Repair MitraClip Device in Patients with Severe Secondary Mitral Regurgitation,MITRA-FR)却发现TEER较优化药物治疗未能降低继发性MR患者1年和2年死亡以及再出院复合终点风险[15-16]。两项设计相似的RCT，研究结果却大相径庭，学界认为主要与MITRA-FR试验入选患者MR严重程度较轻，而左室明显增大、功能明显减低有关[17]。未来针对COAPT试验和MITRA-FR试验患者水平的荟萃分析和评估MitraClip装置治疗临床表现显著的功能性二尖瓣反流合并心力衰竭患者的随机对照研究(A Randomized Study of the MitraClip Device in Heart Failure Patients with Clinically Significant Functional Mitral Regurgitation,RESHAPE-HF)试验(NCT01772108)结果公布，将有助于筛选出能从MitraClip治疗中显著获益的继发性MR患者。基于现有的证据，对于TEER治疗重度功能性MR，新指南推荐主要参考COAPT试验入选标准：接受HF最佳药物治疗后，症状仍然明显(NYHA心功能分级Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ级)，LVEF 20%～50%，左室舒张末期内径≤70 mm，肺动脉收缩压≤70 mmHg且经食管超声心动图评估证实二尖瓣解剖合适TEER(推荐等级2a，证据级别B)[3]。值得一提的是，TEER操作对二尖瓣解剖条件要求很高，术前需采用经胸和经食道超声心动图评价MR严重程度、病因、反流束位置、是否合并二尖瓣狭窄、二尖瓣叶钙化程度和分布等。理想二尖瓣的解剖条件：闭合缘无病变，瓣叶无或微量钙化，跨瓣压差<4 mmHg，瓣口面积≥4.0 cm2，钳夹区域长度>10 mm；若为原发性MR，需满足：脱垂宽度<15 mm，脱垂距离<10 mm，单一瓣叶病变且瓣叶厚度正常；若为继发性MR，则需满足：瓣叶对合深度<11 mm，对合长度≥2 mm[18]。

3 治疗三尖瓣反流(tricuspid regurgitation,TR)

中度及以上TR在一般人群中患病率>0.5%，75岁以上人群>4%。新指南推荐外科手术纠正左心瓣膜疾病同时行三尖瓣手术治疗；而对于原发性或继发性孤立TR，因手术死亡风险较高(8%～20%)，经慎重评估后可考虑三尖瓣手术治疗[3]。虽然经导管三尖瓣治疗暂未获得新指南推荐，但其有望克服传统外科手术“创伤大”的缺陷，尤其在TR患者出现严重右室功能不全和终末器官损伤之前早期干预优势更为明显。目前正在研究中的器械包括采用瓣环成形、缘对缘修复、瓣口反流阻挡器置入等方式完成经导管三尖瓣修复术(transcatheter tricuspid valve repair,TTVr)或经导管三尖瓣置换术(transcatheter tricuspid valve replacement,TTVR)，包括三尖瓣位和非三尖瓣位置入。2021年最新公布的TTVr和TTVR数据让人惊喜。TriClip(雅培)是在MitraClip结构基础上延长夹闭器长度并增加其开口角度，便于夹合三尖瓣叶。Triluminate研究1年随访结果表明，外科手术高危的中度及以上TR患者(n=85)使用TriClip行TTVr死亡率较低(7.1%)，87%患者TR严重程度分级较术前至少下降1级，住院率下降40%，同时患者生活质量明显改善[19]。我国学者研发的Lux-Valve(健世生物)经右心房置入，以贴靠支撑和室间隔锚定的方式，在不影响心室功能和三尖瓣及其周围结构的情况下完成TTVR。早期数据表明，Lux-Valve用于无法耐受外科手术的重度TR患者(n=46)，手术成功率高达97.8%(仅1例术中出现右室穿孔)，中位手术时间为150 min。超声随访6个月证实TR显著改善，外周水肿比例由术前100%下降到2.6%，死亡率为17.4%[20]。

4 结语

经导管瓣膜治疗的发展深刻地影响瓣膜性心脏病治疗理念和方式，开启了介入心脏病学的第四次革命。TAVR作为全球范围内经导管瓣膜治疗的先锋，其适应证正在向低龄、低风险人群和AS病程早期阶段拓展，期待未来的瓣膜和技术能进一步降低TAVR血管并发症、瓣周漏、永久起搏器置入和瓣膜再次介入等潜在风险[21]。就经导管二尖瓣治疗而言，使用TEER行TMVr减轻慢性MR严重程度和改善患者生存率的长期有效性数据仍然缺乏，经股静脉入路行TMVR也是未来的重点研究方向。因三尖瓣解剖复杂，患者病情相对严重，且经导管三尖瓣治疗操作复杂，因而该领域进展相对缓慢，但从早期数据来看，TTVR和TTVr治疗TR是可行的。期待未来有更多“头对头”对比外科治疗或当前优化药物治疗和经导管三尖瓣治疗的高质量RCT，以证实经导管三尖瓣治疗的安全性和有效性。