松果体区生殖细胞瘤合并梗阻性脑积水的治疗分析

陈 勇 张晓青 郑 新 李 松 杨 辉

颅内生殖细胞肿瘤（germ cell tumor，GCT）是一组少见的胚胎性肿瘤，主要发生在松果体区、鞍上区等脑中线区域[1]。松果体区GCT 往往引起中脑导水管堵塞，导致梗阻性脑积水，病情常较为急迫。2016年9 月至2019 年9 月使用脑室镜进行活检术+第三脑室底造瘘术治疗生殖细胞瘤合并梗阻性脑积水15例，术后辅助放化疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料15 例中，男13 例，女2 例；年龄11～22岁。头痛11例，视力下降4例，多饮多尿3例。

1.2 影像学表现 术前均行头颅MRI 平扫+增强检查，主要表现为T1等或低信号，T2等或稍高信号，增强后明显均匀强化。肿瘤单发于松果体区10例，位于松果体区及鞍上区2 例，位于松果体区、鞍上区、胼胝体区2例，位于鞍上区、胼胝体区1例。

1.3 肿瘤标志物的检测 术前均检测甲型胎儿蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、人类绒毛膜性腺激素（human chorionic gonadotrophin，β-HCG）等肿瘤指标物。肿瘤位于鞍上区的病人，还进行垂体激素全套检查。15例中，1例AFP、β-HCG均升高，1例AFP轻度升高，2 例β-HCG 升高。合并鞍上区生殖细胞瘤的病人均有垂体功能减退。

1.4 治疗方案 所有病人均接受脑室镜下第三脑室底造瘘+活检术。采用经右侧侧脑室额角入路，穿刺点选在中线旁开2～3 cm、冠状缝前1.5 cm处，钻孔不宜太靠前，需兼顾造瘘与活检。以丘纹静脉、脉络丛等结构定位室间孔。沿室间孔至第三脑室底，钝性穿透第三脑室底及Liliequist 膜。球囊扩张后，适度电凝使造瘘口大小超过7 mm，以确保脑脊液循环通畅。造瘘完成后行病变活检，尽可能多取组织。15例中，1例肿瘤广泛播散，鞍上区肿瘤较大，造瘘路径受阻，第三脑室底造瘘无法进行，改行透明隔造瘘+Ommaya 囊置入术。术后，无AFP 升高的病人，给予全脑全脊髓放疗（36 Gy）+肿瘤区放疗（42 Gy）；存在AFP 升高的病人，给予全脑全脊髓放疗+EP（顺铂+足叶乙甙）方案化疗。

2 结果

15 例均成功进行活检术并明确诊断，术后脑积水明显缓解。术中2 例出现出血，使用电凝止血及37 ℃林格氏液适当加压持续冲洗后止血，术后未发生出血。术后1例（6.67%）出现颅内感染，给予抗感染治疗后控制；术后1例出现精神差、缄默，1周后恢复；术后3例出现脑脊液切口漏，给予缝合处理。

15例术后随访8～45个月，平均24个月。1例放化疗过程中出现白细胞低、发热，病情加重，家属要求自动出院后死亡；其余14 例精神、发育等情况良好，均未出现脑积水复发及肿瘤复发与播散。

3 讨论

3.1 临床表现与影像学特征 中枢神经系统生殖细胞瘤主要发生于儿童和青少年，占此类人群颅内肿瘤的0.5%～3.0%，男女比例为（3～4）:1，其中女性好发于鞍区，男性好发于松果体区，亦可见于在垂体柄、鞍内、基底节和丘脑区域[2]。本文病例发病年龄11～22 岁，男女比例为13:2。松果体区病变往往以梗阻性脑积水起病，位于鞍区、鞍上区的病变往往以尿崩、视力障碍、垂体功能低下等起病。本文病例均为松果体病变合并梗阻性脑积水，其中4 例合并鞍上区病变，2例合并鞍上区、胼胝体等病灶。肿瘤主要表现T1等或低信号，T2等或稍高信号，增强扫描明显均匀强化。本文病例肿瘤大小1～10 cm3。结合病人发病年龄、特殊发病部位、典型的影像学表现（松果体区增强结节+脑积水）、肿瘤标志物情况，可初步诊断生殖细胞肿瘤。生殖细胞瘤、恶性生殖细胞肿瘤可进行活检明确诊断，而松果体区其他病变如成熟畸胎瘤、松果体细胞瘤、脑膜瘤、胶质瘤等则应进行开颅手术治疗。松果体区GCT 临床表现有其特征性，通常能够鉴别，可减少不必要的活检术。

3.2 诊断

3.2.1 肿瘤标志物 部分颅内GCT 具有分泌β-HCG或AFP 等肿瘤标志物的特征，故可利用β-HCG 或AFP的升高作为GCT的临床诊断依据之一。β-HCG在含有合体滋养层巨细胞的生殖细胞瘤中可呈低浓度，在绒癌、胚胎性癌、非成熟畸胎瘤中可有较高浓度。AFP更具特异性：卵黄囊瘤、不成熟畸胎瘤及内胚窦瘤或上述成分的混合型生殖细胞瘤均能分泌AFP，而生殖细胞瘤、绒毛膜癌及成熟畸胎瘤不产生AFP。因此，血清β-HCG、AFP 明显升高，在排除妊娠、肝脏病变及颅外GCT的基础上，结合影像学检查及临床表现可诊断为非生殖细胞瘤性GCT。参考Takami 等[3]报道，β-HCG、AFP 分为轻度升高（β-HCG 5～50 IU/L、AFP 10～100 ng/L）、中度（β-HCG 50～500 IU/L、AFP 100～1 000 ng/L）、重度（β-HCG＞500 IU/L、AFP＞1 000 ng/L）。本文病例中，1 例AFP、β-HCG重度升高（AFP 301.08 ng/ml；β-HCG 1 273.51 IU/L），1 例AFP 轻度升高（AFP 11.87 ng/L），1例β-HCG 中度升高（136.21 IU/L），1 例β-HCG 重度升高（1 689.47 IU/L）。目前，文献报道的AFP 与β-HCG 参考值存在差异。2018 年中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会的专家共识，采用AFP、β-HCG 正常参考范围为0～25 ng/ml、0～50 IU/L[4]，高于此范围应考虑分泌型非生殖细胞瘤性GCT。本文病例病理结果均为生殖细胞瘤，由于活检标本取材的局限，应考虑存在诊断不全的可能[3]。本文2例AFP、β-HCG明显升高应考虑GCT 的可能，对AFP 升高的病例给予强化治疗方案，单纯β-HCG升高的病例未作强化治疗。血液肿瘤标志物显示较高浓度的β-HCG 应考虑GCT 的可能，通常认为这种情况下应该增强放化疗强度[5]，但也有报道指出常规治疗对β-HCG 升高的病例同样有效[6]。

3.2.2 活检术 目前，针对松果体区生殖细胞瘤合并脑积水的治疗方案主要有脑室-腹腔分流术+诊断性放疗、手术切除松果体区病变、脑室镜下松果体区病变活检+脑室-腹腔分流术、第三脑室造瘘+松果体区病变活检术[4，7，8]。脑室-腹腔分流术需要长期带管，甚至引起肿瘤腹腔转移，已不被推荐[4，9]。选择脑脊液循环改道的第三脑室底造瘘术理论上是最佳的选择。脑室镜下病变活检+第三脑室底造瘘术，既明确病变性质又解除颅内压增高，为后续治疗赢得时间和提供病理支持。术前需注意观察桥前池的大小。若脑干受肿瘤推挤严重，紧贴斜坡，则造瘘可能无法进行，需做好透明隔造瘘、安置侧脑室Ommaya 囊的准备；但穿刺侧脑室后，随着脑脊液释放，颅内压的下降，脑干可能有所向后、向上移位，故即便肿瘤较大但造瘘困难的病例亦通常较少。本文1例造瘘不成功。造瘘不成功而安置Ommaya 囊的病人，应该尽快进行放疗。若由于术后并发症（感染、脑脊液切口漏）等原因不能尽快放疗，为在一定程度上控制病情，可进行头部CT检查以获得一定放疗效果。生殖细胞瘤对放射线极为敏感，CT检查即可能使肿瘤体积在一定程度上缩小，有望在一定程度上缓解脑积水，减少Ommaya 囊穿刺次数。由于GCT 的不均质性，活检可能出现诊断不全，漏掉恶性程度更高的成分，影响后期治疗，故术中应尽可能多量及多个点抓取肿瘤组织，以获得更加准确全面的病理结果。

3.3 治疗

3.3.1 脑积水的治疗 目前，针对松果体区生殖细胞瘤合并脑积水的治疗方案较多，什么方案最优尚有争议。单从理论上看，如果脑积水严重，第三脑室底造瘘+活检术应是最佳选择；如果脑积水不严重，在相对安全的情况下，诊断性放、化疗应是最佳方案[5]。但诊断性化疗的安全性、经验还有待进一步研究。当然，脑室镜下松果体区病变活检+第三脑室底造瘘术也存在困难与缺点：第一，术中少量出血即可使视野不清，部分出血止血也较为困难；第二，进行肿瘤活检时，内镜角度的变换可能导致穹窿、丘脑间联合、室间孔脉络丛等结构的损伤。术中出血电凝止血困难时，可使用37 ℃林格氏液持续加压冲洗，往往能够有效止血。为减少变换角度时，镜身带来的压迫损伤，需注意设计合适的骨孔位置，建议在中线旁开2～3 cm、冠状缝前1.5 cm处钻孔。

3.3.2 放化疗GCT诊断的准确性对预后具有重要影响，应结合病人影像学、肿瘤标志物、活检结果尽可能作出准确完整的诊断，为后续治疗提供全面准确的依据。活检术病理检查显示生殖细胞瘤，而血液肿瘤标志物AFP 明显升高，则应考虑存在活检诊断不全的可能，可能存在卵黄囊瘤、不成熟畸胎瘤及内胚窦瘤或上述成分的混合型生殖细胞瘤，后续治疗方案应适当加强，以取得更好的疗效。

生殖细胞瘤所致的垂体功能异常可表现为腺垂体受损所致的腺垂体相关激素水平低下及神经垂体受损所致的尿崩。腺垂体功能低下及尿崩均较难恢复，往往需要长期激素替代治疗。本文6 例病变累及鞍上区，术前有不同程度的垂体功能减退，其中1例术后3 个月逐渐停药，垂体功能恢复正常；其余5例垂体功能未能完全恢复正常。自行停药可能导致严重的内环境紊乱，甚至可能危及病人生命，需与病人及家属充分沟通，作好宣教工作。其次，应规律随访，尤其儿童，性激素、生长激素低下可能导致生殖系统、身高发育障碍，需要尤为关注。

总之，对松果体区生殖细胞瘤合并梗阻性脑积水，第三脑室底造瘘+活检术能够明确诊断、解除脑积水，术后根据进行针对性放化疗，预后良好。