创伤后应激障碍症状严重程度与事件相关电位关联性研究进展

黄燕琳， 刘春琳， 刘钰瑞， 张馨予， 陈立军， 于利人

武警后勤学院 1.研究生大队；2.人体机能学教研室；3.职业教育中心，天津 300309；4.武警四川总队资阳支队 卫生队，四川 资阳 641300

创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder，PTSD)是指个体经历、目睹或遭遇到一个或多个涉及自身或他人的实际死亡、受到死亡威胁、严重受伤或躯体完整性受到威胁后，导致个体延迟出现和持续存在的精神障碍[1]。近年来，随着自然灾害、社会暴力事件、重大疾病以及交通事故发生频率的增加，PTSD发病率也逐年增加，美国成年人PTSD的患病率约为3%～12%[2]，美军中发病率更高[3]。国内研究显示，经历过地震灾害人群的PTSD发病率约为24%，受伤的火灾幸存者PTSD高达100%[4]。我军参加海难救援后官兵PTSD的发病率高达17.95%，参加地震救援后发病率约为3.42%[5]。暴露于创伤事件后，往往会出现令人痛苦的症状，如侵入性记忆，警觉性增高，回避与创伤相关的刺激等，会对PTSD患者的身心状态和社会功能造成严重的负面影响。事件相关电位(event-related potentials，ERPs)通过平均叠加技术记录大脑诱发电位，反映认知过程中大脑的神经电生理改变，可反映大脑皮层功能和处理速度的指标，评估大脑活动。PTSD会改变个体的注意偏向和认知方式，遇到外界刺激时大脑活动会出现异常改变。如当创伤相关刺激出现时，PTSD相关的注意改变可以表现在ERPs的晚期成分中(如N2和P3)[6]。由此可见，ERPs可作为PTSD的标记物之一。深入了解PTSD患者大脑活动的异常规律，对于早期发现和干预治疗均有很大帮助。因此，本文回顾相关文献，对应用ERPs方法来研究PTSD的文献进行分类汇总，发现PTSD症状的严重程度通常与P50门控、P2、N1及P3之间存在相关关系。

1 PTSD与P50感觉门控间的相关关系

P50听觉中潜伏期电位是一种垂直记录的电位，在刺激开始后40～80 ms内出现。PTSD早期信息处理机制(如感觉门控)受损。感觉门控是反映预先注意的自动过程，可过滤掉无关的、重复的刺激，节省处理资源，保护高级皮质中心免受无关感觉信息的淹没，以获得更显著的感知输入。当两个相同的听觉刺激以一定的间隔出现时，第二刺激(T)的响应幅度会显著降低。健康个体能选择性地调节传入的感觉刺激，有效地过滤重复且不相关的听觉和视觉信息。而PTSD患者的神经有超敏反应，破坏了下调刺激反应的能力。PTSD患者P50抑制显著降低，且降低的程度与再体验症状的严重程度相关。

Meteran等[7]以难民为研究对象的研究发现，其P50抑制降低，这表明，PTSD患者存在感觉加工缺陷，而且，进一步研究发现，P50门控降低与PTSD再体验症状显著相关。侵入性、重复性与创伤相关的梦和清醒的回忆构成了PTSD的再体验症状。脚桥核(pedunculopontine nucleus，PPN)与去甲肾上腺素能蓝斑(locus coeruleus noradrenalin system，LC-NE)介导睡眠与觉醒状态。PPN神经元在清醒和快速眼动睡眠时放电，蓝斑(locus coeruleus，LC)神经元在清醒和慢波睡眠时放电。再体验症状与PPN及LC的调节失调有关。同时，Gillette等[8]以越南战争的退伍军人为研究对象的研究也发现，PTSD患者P50抑制均明显减弱，且与创伤相关噩梦等PTSD再体验症状的强度显著相关。Gjini等[9]研究发现，伊拉克难民中PTSD患者及经历过创伤但未发生PTSD者的感觉门控均降低，很难过滤掉不相关的感觉输入，且与PTSD的再体验及分离等症状群相关。上述研究均提示，PTSD患者P50门控抑制均减弱，且减弱程度与PTSD症状严重程度相关。

2 PTSD与P2间的相关关系

P2电位是一种正脑电波(electroencephalogram，EEG)偏转，在刺激开始后约200 ms出现。P2的研究大部分基于听觉实验完成，P2斜率为P2振幅与声音强度的比值。P2振幅与声音强度的关系有两种，一种是P2斜率增加，称为“增大”模式，即皮层调整以适应刺激强度的增加；另一种是P2斜率降低，称为“降低”模式，反映了一种保护性的感觉系统，试图抑制或阻止增加的刺激。

2.1 PTSD与P2斜率正相关 Metzger等[10]以女性越南战争退伍军人为研究对象的研究发现，其P2斜率与军事应激症状核查表评分均呈正相关，尤其与再体验症状群的正相关更为显著。Lewine等[11]以有战斗相关的PTSD退伍军人为研究对象，发现有近42%的PTSD患者表现出增强模式，P2斜率与战争相关密西西比量表(Mississippi scale for combat-related PTSD，M-PTSD)总分之间均存在显著正相关。以上研究均显示PTSD症状的严重程度随P2斜率增大而增大，提示听觉高反应性与症状严重程度相关，反映了皮层抑制系统的缺陷。

2.2 PTSD与P2斜率负相关或无关 Lewine等[12]在研究中发现正常个体P2斜率几乎均增大，但PTSD患者听觉反应差，即P2斜率呈降低模式，这种降低模式主要反映了皮层激活减少，但M-PTSD评分显示，听觉反应模式与严重程度并无显著相关性。可见，PTSD患者有时不能表现出P2反应增强。相反，有些会表现出降低模式。这种降低模式可能代表慢性兴奋过度的代偿机制，即由于受试者持续生活在一种过度兴奋状态，即使是相对低强度的刺激也会触发边缘系统对大脑皮层和脑干施加保护性抑制。Wessa等[13]研究发现，经历过交通事故人群的P2振幅与创伤后诊断量表(post-traumatic diagnostic scale，PDS)测量的回避症状之间存在显著的负相关，PTSD患者P2波幅普遍降低，表明在刺激处理的早期阶段有缺陷，这是由于大脑皮层活动减少，兴奋和情绪麻木的相互作用，导致反应性普遍降低。

由此可见，P2异常与PTSD联系非常紧密，但由于各个研究者所采用的研究对象在性别、年龄以及PTSD的持续时间不同，加之研究方法也有所不同，所以，P2斜率与PTSD的关系并无一个统一的结论，需要以后的研究进一步加以确定和验证。

3 PTSD与N1间的相关关系

N1反映了最初的感觉反应，是由注意力调节的，注意力提高与N1振幅增加相关[14]。在现有关于PTSD的N1研究中，PTSD患者N1振幅普遍增高，且与PTSD一些症状群有相关关系[15-16]。

Low等[15]以军事行动后的PTSD患者为研究对象，让其完成听觉Oddball任务，结果发现，N1与高唤醒症状呈显著正相关。随后，Zukerman等[16]以经历过负性生活事件者为研究对象，让其完成Oddball的三目标听觉任务，结果发现，PDS总分与N1-P2复合波幅呈正相关。N1-P2复合波幅增加可能表明在信息处理早期阶段，创伤会导致对刺激的注意力抑制受损。N1-P2复合波幅增加与行为抑制系统的功能降低有关[17]。行为抑制系统是一种促进保护性抑制的神经行为系统，其功能降低会导致对非威胁性刺激的过度反应。PTSD患者N1普遍增高，说明与早期注意机制相关的神经活动增强。由于N1-P2复合波和N1与传入刺激的前意识加工有关，创伤后对刺激的反应在信息加工的早期可能表现为兴奋过度。

由此可见，经历过创伤的受试者在刺激下，N1振幅均增大，且与高唤醒的严重程度呈正相关。未来的研究可以将这一结论在更多不同类型人群和不同创伤应激源中进行检验。

4 PTSD与P3间的相关关系

P3是一个大的正EEG偏转，在刺激开始后约300 ms出现，反映高觉醒水平和对特定刺激事件的阶段性改变，是使用ERPs研究PTSD时最常用的指标之一[18]。PTSD患者常难以保持对目标任务的注意，同时会对环境中潜在的威胁线索保持高度警觉和注意力增强，P3被广泛应用于研究PTSD的注意过程。P3由几个不同的成分组成，最常区分“目标P3”(P3b)和“新奇P3”(P3a)[19]。P3a主要是对罕见的非目标干扰刺激或异常刺激的反应。患者被要求忽略罕见或干扰性刺激，但这些刺激会不由自主地吸引患者注意力并引发P3a反应。P3b主要是对目标刺激的反应，与选择性注意和刺激评价相关，可能代表刺激处理时注意资源的可用性。尽管P3a和P3b反映了不同的认知功能，并在不同的大脑区域产生，但许多PTSD关于P3的研究未能将二者分开。P3振幅与记忆有关，与任务中使用的注意资源呈正比，P3潜伏期表示刺激分类速度以及刺激处理的深度和持续时间。

4.1 PTSD与P3振幅的关系 有研究报道，PTSD症状的严重程度与P3振幅之间均有相关关系[20-23]。Felmingham等[20]研究让非性侵犯和机动车辆事故的PTSD患者执行常规的听觉任务，结果发现，P3与麻木症状之间呈负相关。Araki等[21]研究让东京地铁沙林事件的PTSD患者执行Oddball听觉任务，结果发现，PTSD患者的P3振幅普遍降低，且发现P3振幅与回避和麻木评分呈显著负相关。麻木反映了控制过度觉醒的行为过程，随着麻木强度的增加，注意资源的有意识分配减少，所以P3振幅下降。随后，Kimura等[22]研究让日本地震周边地区的学生完成Oddball听觉任务，有4种类型的刺激，即标准、目标、低频偏频和高频偏频刺激，其中，低频偏频接近地震声音的可听频率，结果发现，低频偏频、高频偏频引起的P3a振幅与超兴奋症状呈正相关。这反应了无意识注意定向的普遍增强，这可能是一种适应性生物反应，有助于快速发现潜在危险。Zukerman等[23]研究让至少经历过一次创伤事件的人群完成Oddball任务，结果发现，在标准刺激下，P3振幅降低，且P3习惯化水平与唤醒症状和创伤暴露水平呈负相关，这可能反映了显著网络超唤醒导致对良性刺激习惯化能力的损伤。暴露于创伤后可能伴随着显著性网络的过度激活，影响信息处理的各个阶段。

总体来看，PTSD症状的严重程度与P3振幅之间的关系，大致可以发现P3振幅与麻木和逃避症状呈负相关，与高唤醒症状呈正相关。

4.2 PTSD与P3潜伏期的关系 有研究报道，PTSD症状的严重程度与P3潜伏期有相关性[24-25]。Attias等[24]研究让以色列退伍军人完成视觉Oddball任务，结果发现，P3的潜伏期与侵入性症状呈显著正相关，P3的潜伏期与回避症状呈显著负相关。随后，Shucard等[25]研究让有PTSD的越南退伍军人和健康平民完成听觉与视觉的Go/NoGo任务，结果发现，NoGo刺激的P3潜伏期与高觉醒评分呈正相关；此外，在PTSD患者中，还可以观察到Go刺激的P3潜伏期与高觉醒评分呈正相关；同时，在PTSD的患者中，再体验得分与非目标刺激的P3潜伏期呈正相关。由此可见，PTSD会使得个体出现延迟加工，特别是具有更高水平的唤醒和再体验的个体。持续的创伤再体验会再产生一个反馈回路，激活参与应激反应的神经网络，进而使兴奋感持续增强。

总体来看，PTSD症状的严重程度与P3潜伏期之间的关系，大致可以发现P3潜伏期与再体验、高觉醒及侵入性症状呈正相关，与回避症状呈负相关。

4.3 PTSD与LPP的关系 晚正电位(late positive potential，LPP)是P3家族的一员(中央-顶叶正向ERPs成分)，在刺激开始后约400 ms出现[26]。LPP对情绪反应和情绪调节的变化很敏感，与PTSD症状严重程度有相关。Wessa等[13]以经历过交通事故的人群为研究对象，结果发现，经历过创伤的受试者中，额叶分布的LPP与回避症状呈显著负相关。DiGangi等[27]以退伍军人为研究对象，结果发现，恐惧面部的LPP振幅与再体验症状呈负相关。Lobo等[28]以创伤后大学生为研究对象，让其进行情感任务，以调查LPP，并进行时空主成分分析，结果发现，两个主成分分析因子得分(枕部和中央，两者都在300～500 ms范围内)对预测PTSD更为重要，这两个因素的幅度越大，症状越严重，提示LPP对不愉快的反应与PTSD症状严重程度呈正相关，反映了PTSD患者对不愉快内容的过度反应。随后，Fitzgerald等[29]以退伍的PTSD军人为研究对象，通过纵向研究发现，更大LPP的变化会预示着回避症状的减弱。

4.4 PTSD与P3电流源密度的关系 特定ERPs成分的电流源密度也可作为精神疾病的生物标志物。低分辨率电磁层析成像(low resolution electromagnetic tomography，LORETA)可以提供大脑电活动的三维图像，能很好估计激活的大脑区域。凭借高时间分辨率，LORETA已被广泛应用于研究精神疾病的神经活动。Bae等[30]运用这一技术对PTSD症状的严重程度进行研究，以经历过机动车事故后患PTSD的人群为对象，对听觉Oddball范式的P3成分进行了电流源分析，结果发现，PTSD患者P3电流源密度和波幅均明显低于正常人，提示PTSD症状的严重程度与各脑区电流源密度显著相关，其相关模式因症状特征而异。PTSD症状的严重程度与P3电流源密度仅在扣带回后部存在显著负相关[30]。扣带回后部在创伤记忆和自我知觉过程中起重要作用，并可能在PTSD的发病机制中起重要作用。同时，Bae等[30]还发现，PTSD症状的严重程度与不同部位的P3电流源密度有相关关系，再体验和高唤醒的严重程度与多个脑区的P3电流源密度，特别是额叶、颞叶和顶叶的P3电流源密度显著正相关。回避和麻木与顶叶区的P3电流源密度呈显著正相关；相反，额叶区的P3电流源密度与回避和麻木评分呈显著负相关[30]。额叶对皮层下活动的调节减少可能被认为是导致如回避和麻木的一个因素，回避和麻木与额叶活动减少有关，其神经机制可能与其他PTSD症状、再体验和觉醒增加的神经机制不同，有助于从生理上对PTSD进行深入的研究。

P3作为研究PTSD最重要的指标之一，尽管有一些不同的结果，但大部分研究均提示PTSD症状的严重程度与P3家族的ERPs之间存在一定关系。在未来的研究中，可以将ERPs与PTSD严重程度的相关关系研究进一步细化，明确不同症状群的脑电数据以及生理机制，为下一步的治疗打下良好的基础。

5 总结与展望

PTSD患者的P50门控普遍减弱，且与症状严重程度相关。P2斜率也会出现异常，呈现出“增大”模式或“降低”模式。PTSD患者N1振幅普遍增大，P3振幅和潜伏期通常与高唤醒和再体验症状呈正相关，与回避和麻木症状呈负相关。由于影响ERPs测量结果的因素众多，比如被试者的年龄、性别、PTSD的持续时间、实验采取的不同范式等，导致很多研究的结果并不一致，仍需进一步深入探讨。结合国内外研究现状来看，多数研究将PTSD患者和健康人群作为两个群体来对比其差异性，未能将PTSD作为一个连续体来研究，未来可进一步通过ERPs技术来探究PTSD发生发展的机制，并作为辅助指标来实时监控疾病的进展程度。