继发性甲状旁腺功能亢进手术治疗的研究进展

陈元元， 梁 斌， 董小锋(综述)， 刘天奇(审校)

继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism,SHPT)是慢性肾脏病终末期患者的常见并发症，是由于钙磷代谢紊乱长期刺激引起甲状旁腺增生，甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)分泌增多，出现皮肤瘙痒、骨痛、软组织钙化、退缩人综合征等骨骼损伤及骨外多器官转移性钙化的症状，并增加心血管疾病风险，严重影响患者的生活质量及寿命[1]。研究[2]显示，在长期血液透析治疗的患者中，以PTH≥300 pg/ml为临界点，SHPT的发病率高达47.0%～54.0%。随着血液透析技术的进步，长期存活的透析人群逐渐增多，并发SHPT的患者必然随之增多，其严重性、危害性日益突出。早期SHPT以内科治疗为主，包括低磷饮食、磷结合剂、钙剂、活性维生素D、钙敏感受体调节剂等，可以延缓SHPT的进展，但随着钙敏感受体及维生素D受体表达水平下降，许多患者逐渐出现耐药，最终需要外科手术干预。研究[3-4]显示，每年有0.2%～0.8%的血液透析患者需要进行甲状旁腺切除术(parathyroidectomy，PTX)治疗。手术治疗SHPT确切有效，可以使血PTH水平快速下降，纠正钙磷代谢紊乱，明显缓解骨痛、皮肤瘙痒等症状，同时可以改善患者的身心健康，提高生活质量，降低心血管事件发生率及病死率[5-6]。目前，对于PTX各种手术方式的选择尚无统一意见，本文结合国内外文献就SHPT手术治疗的研究进展综述如下。

1 手术指征及术前定位

SHPT手术适应证目前尚无统一标准，对于有严重症状且内科治疗无效的难治性SHPT，应考虑行PTX治疗。结合相关指南及共识，SHPT的手术指征主要有：(1)严重骨痛、肌痛、皮肤瘙痒等症状影响生活质量，严重贫血且对促红细胞生成素抵抗等；(2)药物抵抗，内科治疗无效的顽固性高钙血症和(或)高磷血症；(3)持续性PTH>800 pg/ml；(4)影像学检查提示至少1个甲状旁腺增大[7-8]。甲状旁腺通常位于甲状腺侧叶真假被膜之间，上下左右各两对共4枚，但其数量和位置变异较大。研究显示，有16%的患者出现了甲状旁腺数量变异，其中3枚和5枚甲状旁腺的发生率分别是3%和13%[9]，而有13.6%～43.0%接受PTX治疗的患者出现了异位甲状旁腺，可见于胸腺、气管食管沟、纵隔、甲状腺实质、食管后、颈动脉鞘、椎前、甲状腺韧带和下颌下等位置[10-11]。准确的术前定位对PTX十分重要，可以避免不必要的手术探查，降低手术风险。目前甲状旁腺的检查方法主要有超声、99mTc-MIBI核素显像及CT检查等，三者定位甲状旁腺的灵敏度分别是91.5%、56.1%、84.8%，其中99mTc-MIBI核素显像对异位甲状旁腺的诊断更有优势；超声联合CT、超声联合99mTc-MIBI核素显像、99mTc-MIBI核素显像联合CT定位甲状旁腺的灵敏度分别为93.9%、95.0%、88.3%，因此联合应用两种影像学检查可以提高术前诊断的准确率[12]。超声检查简便、经济、准确性高，而99mTc-MIBI核素显像对异位甲状旁腺的检测更有优势，故临床上PTX术前常联合使用超声及99mTc-MIBI核素显像进行定位诊断。

2 手术方式

2.1甲状旁腺次全切除术(subtotal parathyroidectomy，SPTX) SPTX主要切除31/2个甲状旁腺，在原位保留约1/2个病理变化最小且血液供应良好的腺体。对于切除不足31/2个腺体的患者术后出现持续或复发症状的比例增高[13]。研究显示，SPTX术后约31.3%的患者出现骨饥饿综合征需要静脉补充钙剂或含钙液透析治疗，而4.5%的患者出现持续性SHPT症状[14]，SPTX远期复发率为8.0%～11.7%[15-16]。SPTX在原位保留甲状旁腺组织，较好地保障了甲状旁腺分泌功能，但由于其复发率较高，而对于SPTX术后症状持续或复发的患者，再次手术探查时往往定位困难，喉返神经损伤等风险较高。因此，有学者[14]认为SPTX比较适用于等待行肾脏移植术的SHPT患者。

2.2甲状旁腺全切术(total parathyroidectomy,TPTX)TPTX切除全部的甲状旁腺，其突出优点是术后远期复发率低，但术后容易出现低钙血症，需加强血钙监测管理[14]。TPTX术后需补钙量可能与术前高PTH、高碱性磷酸酶水平及术后48 h血磷变化值有关[17]。尽管切除了全部甲状旁腺，TPTX术后仍有12.2%～20.0%的患者出现持续或复发性SHPT，其中3.5%的患者需要进行二次手术探查，这可能与术中散落甲状旁腺碎片组织在尿毒症的刺激下出现病理性增生有关，也可能与异位甲状旁腺有关[18-19]。多数外科医师鉴于术后可能发生的顽固性低钙血症而较少选用TPTX，但有研究[20-21]显示，TPTX术后甲状旁腺功能缺失罕见，甲状旁腺功能减退引起的低钙血症大多可以通过药物控制，证实该术式安全可行，尤其适用于无肾移植意愿的SHPT患者。而有学者[22]认为，SHPT患者行TPTX术后冷藏保存甲状旁腺腺体，对出现严重甲状旁腺功能减退者再行甲状旁腺移植术是为更合适的治疗策略，但其可行性有待进一步证实。

2.3甲状旁腺全切术+自体移植术(total parathyroidectomy+autotransplantation，TPTX+AT) TPTX+AT切除全部甲状旁腺，术中选取质地最接近正常的腺体40～60 mg，切成1 mm3颗粒，取15～20颗移植于肌膜内或皮下[23-24]。研究显示，TPTX+AT术后早期低钙血症发生率达92.5%，但多可经补钙治疗于半年内逐渐恢复正常，仅有4.4%的患者发生顽固性低钙血症，需长期补钙，其原因主要是移植甲状旁腺失活或功能不足[25]。甲状旁腺自体移植的部位以非动静脉造瘘侧前臂肱桡肌最常用，术后可通过测定双上肢血PTH浓度来判断移植物是否存活及其功能状态，而对于复发患者，可通过改良Casanova试验判定复发来自移植物还是颈部甲状旁腺残留，其符合率高达87.5%～90.0%，效果优于局部触诊、超声及核素显像检查[22，26]。SHPT患者在TPTX+AT术后的总体复发率为14.2%～17.2%，大部分复发患者可以通过药物控制良好，而9.3%的患者需要进行移植物切除术[22，27]。TPTX+AT术后复发率较SPTX低，且复发时可以在局麻下行移植物切除，避免了颈部原位复发时二次手术带来的巨大风险，是国内学者最常用的手术方式之一[23-24]。笔者认为，TPTX+AT治疗SHPT安全、有效，术后早期低钙血症可控，而术后远期复发主要与移植物相关，因此减少甲状旁腺移植量可能是一种有效的解决方法[28]。

2.4其他手术方式 随着微创技术的发展，有学者对腔镜下PTX在SHPT患者中的应用进行了探讨。Sun等[29]对腔镜手术与开放TPTX+AT两种术式进行比较，结果显示腔镜手术治疗SHPT具有创伤小、出血量少、术后恢复快、复发率低的优点，但术中需严格避免出血，仔细辨别并切除全部的甲状旁腺腺体，对手术医师的经验要求更高。腔镜下PTX治疗SHPT安全可行，其突出特点是美容效果好，但在临床实践中尚未广泛应用，远期疗效仍需更大样本量的研究证实。研究[30-31]报道了超声引导下经皮甲状旁腺微波消融术治疗影像学阳性SHPT以及持续或复发性SHPT的系列病例，结果显示微波消融后血PTH、血钙、血磷水平明显下降，临床症状明显缓解，并发症较少，手术安全有效。也有研究报道，微波消融术治疗SHPT对血PTH、血钙、血磷的控制水平均不理想，认为行维持性血液透析的严重SHPT患者微波消融治疗效果较差，不应作为首选治疗方法[32]。目前，微波消融术治疗SHPT的适应证尚未明确，由于受限于超声对甲状旁腺的定位能力，因此需要经验丰富的医师选择性地应用于轻中度SHPT患者。此外，有研究发现，SHPT患者胸腺内异位甲状旁腺的发生率高达44.5%，建议术中切除甲状旁腺少于4枚时行胸腺切除术，以提高PTX成功率[33]，但国内少有相关报道。

3 术中血PTH水平监测

血PTH的半衰期为4～5 min，在切除全部甲状旁腺数分钟后即可显著下降，故PTX术中可通过测定血PTH来判断是否切除彻底及避免过度探查。研究显示，对于切除全部腺体后10 min测定的PTH值下降幅度达术前70%以上时基本可以确定为切除彻底，其预测手术成功的灵敏度和特异度分别是97.5%和52.2%，切除后20 min血PTH下降幅度达术前88.9%以上时预测PTX成功的灵敏度和特异度分别是78.6%和88.5%，而术中两次测定可以排除因为PTH代谢动力学所引起的假阴性结果，避免不必要的探查，减少手术并发症；而对于术中PTH不能下降到理想幅度时常常提示需要进一步探查额外的或异位的甲状旁腺，否则预示着手术治疗失败[34-35]。目前，各中心采用的术中血PTH预测值不尽相同，但由于手术成功的设定标准不一样，各研究报道的术中PTH预测值可比性不强。如有学者以术后第1天血PTH<60 pg/ml或低于正常值为PTX成功的标准[34，36]。也有学者以术后第1周血PTH<50 pg/ml或术后第1周血PTH>50 pg/ml但随访6个月均<300 pg/ml为手术成功的标准[35]。因此，在筛选准确性更高的术中PTH预测值之前需要先制定统一的手术成功标准，这仍需进一步的研究探讨。

4 结语

SHPT是慢性肾脏病的常见并发症，早期多可经药物治疗得到有效控制，而晚期药物控制不佳的患者需要接受PTX手术治疗。PTX治疗SHPT安全可行，疗效确切，可明显缓解临床症状，提高患者生活质量，改善生存预后。PTX包括SPTX、TPTX、TPTX+AT等手术方式，各种术式均有一定的复发率。术前联合采用超声、99mTc-MIBI核素显像或CT检查进行定位诊断，术中监测血PTH下降幅度可以提高手术成功率。