噬血细胞性淋巴组织细胞增生症治疗进展

廖美羚 综述，于洁 审校

(重庆医科大学附属儿童医院，重庆 400014)

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)是一组淋巴细胞和巨噬细胞免疫失调、过度活化所致的高炎症反应综合征[1]。根据发病机制的不同，HLH可分为原发性和继发性两大类。原发性HLH以穿孔素依赖的细胞毒功能缺陷为主要发生机制，包括家族性HLH及遗传性免疫缺陷相关HLH。继发性HLH主要继发于感染、风湿免疫性疾病及恶性肿瘤性疾病，其中感染所致HLH发病率最高，而EB病毒感染则是亚洲国家感染相关性HLH的首要病因[1]。HLH病情凶险，进展迅速，若未及时治疗，家族性HLH患者多于发病2个月内死亡[2]。1994年国际组织细胞协会提出以依托泊苷为基础的HLH-94方案，HLH患者5年生存率可提升至54%[3]。近年来，随着对HLH病理机制认识的深入，进一步改善HLH治疗方案、提高生存率，成为研究重点。

1 一线治疗

1.1 HLH-94方案与HLH-2004方案

HLH-94方案由依托泊苷、地塞米松及环孢素组成，在改善初诊HLH患者预后方面取得了巨大成就。然而，Henter J I等[4]在HLH-94方案死亡病例分析中发现，80.0%的患者死于疾病进展，48.0%的患者于诱导缓解治疗期间死亡。中枢神经系统HLH是HLH患者死亡的独立危险因素。HLH-94方案治疗初诊HLH患者中，中枢神经系统HLH发生率为32%，经鞘内治疗后仅12%的患者存在神经系统异常表现[5]。为进一步抑制细胞因子风暴、改善中枢神经系统HLH患者预后，在HLH-94方案的基础上，Henter J 等提出HLH-2004方案，即将环孢素提前至诱导缓解期使用，对中枢神经系统HLH患者联合地塞米松及甲氨蝶呤鞘内注射治疗。2017年，Bergsten E等[6]在HLH-2004方案多中心研究中发现，240例符合HLH-94方案诊断标准的HLH患者，HLH-2004方案治疗5年生存率为62%(56%～68%)，同期232例HLH-94方案治疗5年生存率为56%(50%～63%)，两者比较差异无统计学意义。在提高中枢神经系统HLH患者缓解率方面，地塞米松联合甲氨蝶呤鞘内注射治疗后，18%的患者仍遗留相应症状体征，其缓解率较HLH-94方案无明显提升[5-6]。总体而言，相较于HLH-94方案，HLH-2004方案并未取得进展，HLH-94方案仍是首选的一线治疗方案。

1.2 其他治疗方案

风湿免疫病相关HLH又称巨噬细胞活化综合征，是一种特殊类型的继发性HLH，其发病机制尚不明确，目前主要治疗方案有静脉注射丙种球蛋白、糖皮质激素冲击治疗、环孢素及足叶乙苷化疗等，部分患者可以在单纯应用糖皮质激素冲击后获益[1]。近年来，随着足叶乙苷治疗HLH后继发第二肿瘤报道逐渐增多、HLH-94或HLH-2004方案化疗后骨髓抑制引起严重感染发生死亡的风险增高，有学者提出减低足叶乙苷剂量、以甲泼尼龙冲击治疗替换地塞米松治疗以降低相应风险，相关化疗方案现已纳入临床研究，有待进一步观察[1-4，7]。

2 挽救治疗

虽然HLH-94方案及HLH-2004方案极大地提高了HLH患者生存率，但是仍有相当一部分患者治疗效果欠佳或复发，对于此部分患者，挽救治疗是关键。目前，国内外对于HLH的挽救治疗尚无统一推荐方案，现有的治疗方案主要包括化疗、抗胸腺细胞球蛋白(anti-human thymocyte globulin，ATG)治疗、靶向治疗及造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)。

2.1 化疗

2.1.1 脂质体多柔比星+依托泊苷+甲泼尼龙(DEP)方案 免疫细胞过度活化是HLH发生的重要机制，免疫抑制一直是HLH治疗的重点[1]。DEP方案将经典的细胞毒类药物-依托泊苷，联合糖皮质激素冲击治疗，并以广谱的抗肿瘤药物多柔比星为重要补充，具有更强的免疫抑制效用，能有效抑制炎症因子分泌及其引起的浸润性损伤[8]。脂质体及甲泼尼龙的选择能在一定程度上减轻治疗相关的肝脏毒性及心脏毒性[8]。一项纳入63例成人难治复发性HLH的多中心前瞻性研究显示，对于难治复发性HLH患者，DEP方案总应答率可达76.2%，骨髓抑制及严重感染发生率较低，但可能存在潜在的严重消化道出血风险[9]。尽管难治复发性HLH患者对DEP方案总应答率高，但其总体病死率仍达54%[9]。15例对DEP方案无应答的患者，均于治疗后的4周内死亡，及时更替治疗方案或尽早行造血干细胞移植可能改善此部分患者预后[9-10]。对于纳入的22例EB病毒相关HLH患者，其应答率为72.7%，病死率为59.1%。27.3%的患者对初始治疗无应答死亡，43.8%的患者初治应答后复发死亡[9]。对于难治复发性EB病毒感染相关HLH患者，单纯DEP方案治疗缓解率较低，仅能部分控制疾病活动，为进一步治疗争取时间。

2.1.2 培门冬酰胺酶+脂质体多柔比星+依托泊苷+甲泼尼龙(L-DEP)方案 EB病毒相关性HLH发病率高，其发生与NK细胞及T细胞的增殖活化密切相关[11-13]。有研究表明培门冬酰胺酶能通过耗竭门冬酰胺及谷氨酰胺诱导NK细胞及T细胞凋亡[14-15]。L-DEP方案在DEP方案中加入培门冬酰胺酶，针对性清除感染相关NK细胞及T细胞，以期进一步提高EB病毒感染相关HLH患者生存率。Lai W等[16]在一项纳入26例DEP方案治疗及43例 L-DEP 方案治疗的成人难治复发性EB病毒相关HLH的研究中发现，DEP方案的应答率为65.4%，L-DEP方案的应答率为88.4%。Wang J等[17]对28例成人难治性EB病毒感染相关HLH患者研究发现，L-DEP方案总应答率达85.7%，未观察到严重出血病例，骨髓移植及严重感染发生率较低。对初始治疗应答的24例患者中，13例患者后期行HSCT，仅2例患者移植后复发死亡，其余11例患者中7例复发后死亡。对于难治复发性EB病毒感染相关HLH，L-DEP方案较DEP方案能进一步控制病情活动，联合HSCT后可明显改善预后，单纯化疗缓解率仍较低。

2.1.3 环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松(CHOP)方案 CHOP方案多应用于淋巴瘤相关HLH的治疗[18-21]。Shin H J等[18]回顾性研究发现，17例成人初诊HLH患者(7例淋巴瘤相关HLH，其中T细胞来源淋巴瘤4例，5例EB病毒相关HLH，5例病因不明HLH)，CHOP方案总应答率为58.8%，2年总体生存率为43.9%，而淋巴瘤相关HLH完全缓解率高达71.4%。然而，Miyahara M等[22]对7例B细胞来源的非霍奇金淋巴瘤相关HLH患者研究发现，共3例存活(1例CHOP方案治疗后完全缓解并行造血干细胞移植后存活，2例联合CHOP方案及左旋门冬酰胺酶或依托泊苷后部分缓解后存活)，其余4例均死亡。CHOP方案治疗淋巴瘤相关HLH疗效，两组研究结论相悖，可能与其T系及B系淋巴瘤占比不同相关，CHOP方案对于T系来源淋巴瘤相关HLH疗效可能优于B系。

2.1.4 其他化疗方案 采用环磷酰胺联合长春新碱及泼尼松方案治疗成人HLH初诊患者，其总应答率可达80%，1年生存率达66.7%；此外，也有氟达拉滨联合大剂量激素成功治疗HLH患者的病例报道，但其纳入病例以初诊感染相关性HLH为主，对难治复发性HLH疗效暂不明确，尚待进一步研究证实[23-24]。

2.2 抗人胸腺球蛋白(ATG)的应用

T细胞的免疫失调是HLH的重要病理机制[1-2，11]。ATG治疗HLH 的原理在于其对T淋巴细胞的选择性免疫抑制[25]。1993年，Stéphan J L等[26]首先提出以ATG为核心的治疗方案治疗难治性HLH。在6例初诊家族性HLH患儿的治疗中，采用ATG联合甲泼尼龙诱导缓解，此后以环孢素维持治疗，5例患儿达到完全缓解，且未观察到严重感染等治疗相关副反应的发生。仅2例患儿死亡，1例患儿因初诊时中枢神经系统受累死亡，1例患儿中枢神经系统复发后死亡。Mahlaoui N[27]在一项纳入38例家族性HLH患儿(28例为初诊HLH，10例为难治复发性HLH)的单中心研究中发现，ATG联合甲泼尼龙、环孢素综合治疗，总应答率高达97%，但总体生存率仅为55.3%(初诊HLH 67%，难治复发性HLH 40%)。19例患儿初次缓解后行HSCT，其中84.2%的患儿移植后存活。未行HSCT的患儿，多于初始治疗后复发，而复发后再治疗效果不佳[26]。对于HLH患儿，以ATG为核心的治疗方案，能迅速抑制免疫活化，控制疾病活动，但复发率较高，需进一步联合HSCT治疗；此外，ATG不能穿透血脑屏障，对于中枢神经系统受累患儿治疗疗效差，需进一步联合甲氨蝶呤及糖皮质激素鞘内注射。

2.3 靶向药物治疗

HLH病理机制的核心是高炎症反应综合征。近年来，HLH中各种炎症介质作用机制进一步明确，靶向治疗逐渐成为难治复发性HLH及家族性HLH的研究热点[1-3，28-31]。Locatelli F等[32]在一项难治复发性HLH患儿的前瞻性研究(共纳入34例患儿，其中27例为家族性HLH，超过30%患儿有中枢神经系统受累)中发现，依帕伐单抗联合地塞米松治疗总应答率为64.7%，移植前病死率为20.6%。且22例患儿行HSCT，仅2例患儿移植后死亡。主要不良反应为轻中度输注相关反应，仅1例患儿发生严重感染。依帕伐单抗作为一种人源化、高亲和力的抗INF-γ单克隆抗体现已在美国批准上市。此外也有采用抗人白细胞介素6单抗、抗人白细胞介素1单抗、抗CD20单抗、抗CD52单抗、抗CD25单抗、抗肿瘤坏死因子α单抗等成功治疗难治复发性HLH的病例报道，但以个案报道为主，更大规模的治疗试验尚待开展[33-35]。JAK-STAT信号通路是多种细胞因子公用信号传导途径，酪氨酸蛋白激酶抑制剂通过阻断此信号传导，抑制细胞因子风暴的发生，除单克隆抗体外，鲁索替尼也成为重要的HLH靶向治疗药物[36-37]。Alsawah F等[38]在一项已纳入4例成人初诊HLH的Ⅱ期临床研究中发现，鲁索替尼能于治疗早期显著改善HLH患者全血细胞减少症状，减少输血依赖，但其对生存率的影响仍有待进一步研究[39]。

2.4 造血干细胞移植

对于难治复发性HLH，尤其是原发性HLH，HSCT是唯一的治愈手段[1]。在供者选择方面，家族性HLH患者由于其遗传背景异常，杂合子同胞供者的选择一直备受争议，部分个案报道表明采用杂合子供者移植预后与无关供者移植预后无显著差异，目前有学者提出移植后低嵌合率存活观点进一步印证了既往推论，但仍需大规模临床研究验证[1，40-41]。在移植时机方面，既往观点认为，移植前疾病缓解程度与患者预后密切相关，但一项纳入109例HLH移植患者的研究显示，71例病情活动患者移植后无事件生存率为56.0%，31例高度缓解患者移植后无事件生存率为67.0%，两者比较差异无统计学意义，移植前疾病状态对患者预后无明显影响[40]。家族性HLH患者发病前是否移植尚存在争议。在预处理方面，传统的以白消安、环磷酰胺、依托泊苷及ATG为核心的清髓性预处理方案，移植相关病死率较高，总体生存率仅53.0%～71.0%[42-44]。近年来，多项研究表明减剂量预处理方案，能有效减少治疗相关并发症，使总体生存率提高至90.0%左右，但混合嵌合发生率有所升高[45-47]。部分观点认为，混合嵌合可能导致患者移植后复发风险升高，但Hartz B等[41]对103例移植后嵌合率低于75.0%的原发性HLH患者研究发现，仅18例患者复发，移植后嵌合率>20.0%即能有效预防复发。对HLH患者，减剂量预处理方案是更好的选择[45-46]。

3 总结

HLH病情凶险，病死率高，目前尚无理想的治疗方案，HSCT仍是难治复发性HLH的主要治疗手段。然而，随着HLH炎症介质研究的进展，以单克隆抗体为主的生物靶向制剂在HLH患者中应用逐渐增多，为HLH患者，尤其是家族性HLH患者的精准治疗提供了基础。虽然多项研究表明HLH靶向治疗能显著改善患者预后，但现在仍面临病例少、单药治疗缓解率难以评估、长期预后不明、缺乏标准化治疗方案及评价体系等问题。传统的以细胞毒药物为核心的DEP及L-DEP方案病例数较多、治疗方案及评价体系成熟，可能更适合作为移植前挽救治疗。