儿童卡介苗病研究进展

周娜 综述，许红梅 审校

(重庆医科大学附属儿童医院，重庆 400014)

卡介苗(bacille calmette-guerin，BCG)是牛型结核分枝杆菌的减毒活疫苗，其预防结核性脑膜炎及播散性结核病有效率较高，是我国计划免疫的疫苗之一，也被认为是最安全的疫苗之一，但仍有少部分儿童接种后出现卡介苗感染，即卡介苗病。播散性卡介苗病的发病率为0.06/1 000 000～1.56/1 000 000[1-2]，发病的中位年龄为3.5个月～3.6个月[3-4]。大多数局限性卡介苗病预后较好，而播散性卡介苗病病死率高，为40%～80%[1，5]，免疫功能正常和免疫功能缺陷患儿中播散性卡介苗病的病死率分别为28.6%和71.0%[5]。BCG感染最重要的危险因素是免疫功能异常。Amanati A等[5]报道约52.5%卡介苗病患者有明确的免疫缺陷病，47.5%可能存在免疫功能障碍。Ying W等[3]报道43.2%的BCG感染患者有明确的免疫缺陷性疾病。

1 危险因素

卡介苗病主要危险因素为患者的免疫状态，免疫功能低下者更易患卡介苗病。卡介苗病患者中常见的原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency disease，PID)，包括严重联合免疫缺陷病(severe combined immunodefi-ciency disease，SCID)、慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease，CGD)、遗传性分枝杆菌易感综合征(mendelian susceptibility to mycobacteriai disease，MSMD)、高IgM综合征(hyper-lgM syndrome，HIGM)、高IgE综合征(hyper lgE syndrome，HIES)、T细胞缺乏症、先天性低丙种球蛋白血症、Chediak-Higashi综合征、DiGeorge综合征、PI3Kδ过度活化综合征[3，6-7]，常见的继发性免疫缺陷病为获得性免疫缺陷综合症。Casanova J L等[7]汇总了121例文献报道的播散性卡介苗病病例，发现61例确诊免疫缺陷病，其中45例为SCID，11例为CGD。Ying W等[3]等报道43.2%的卡介苗病患者有明确的PID，其中31.1%为CGD，5.4%为MSMD，2.7%为SCID，2.7%为HIGM，1.4%为HIES。在SCID和MSMD患者中BCG并发症通常出现得更早且症状更重。而大多数CGD患者只表现为BCG淋巴结炎，仅少数发展为播散性卡介苗病，感染后也更易治愈。X连锁高IgM综合征和HIES的患者卡介苗病患病率和发病后的严重程度更低，且更易治疗[2]。机体清除BCG感染最重要的免疫途径为IFN-γ途径，IFN-γ是由T细胞和NK细胞在IL-12和IL-23刺激后产生的细胞因子。SCID和MSMD患者缺乏以上途径中的细胞或细胞因子，易在接种BCG后出现严重并发症[2]。其他可能影响BCG接种后不良反应发生率的因素有PID的遗传方式和疫苗相关因素(如BCG菌株类型和接种疫苗的年龄)等。

1.1 SCID

SCID包括一组异质的遗传性疾病，其特征为T细胞(以及某些类型的B细胞、自然杀伤细胞或两者兼有)数量和功能的严重缺陷。有研究[8]表明，51%的SCID患者有BCG相关并发症，34%为播散性疾病(发病率为一般人群的33 000倍)，17%为局部并发症(发病率为一般人群的400倍)。早期接种疫苗(≤1个月)患者并发症发生率增加的同时，其并发症导致的病死率也随之增加。T细胞数量≤250/mL的患者出现并发症的几率比T细胞数量>250/mL的患者高 2.1倍。有无BCG相关并发症的患者在B细胞和自然杀伤细胞数量比较差异无统计学意义。

1.2 CGD

CGD是一种罕见的原发性免疫缺陷病，其特征为吞噬细胞(中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞)由于NADPH氧化酶缺陷而不能杀死微生物，可导致致命细菌和真菌感染。约76%接种卡介苗的CGD患儿有卡介苗病(其中局限性卡介苗病占47%，播散性卡介苗病占29%)，诊断为BCG不良反应的平均年龄为9.22个月，中位年龄为3.00个月；80%的不良反应在12月龄以前明确诊断[9]。国内报道CGD患儿的卡介苗病发病率为59.2%[10]。

1.3 MSMD

有机体对巨噬细胞内病原体(尤其是分枝杆菌)的有效免疫应答依赖于IFN-γ通路的完整性。MSMD是因该通路中的遗传性单基因缺陷，造成IFN-γ的产生减少或应答缺陷而导致的一类PID。MSMD的临床特征是易感染弱毒性分枝杆菌、沙门菌，易患慢性皮肤黏膜念珠菌病[11]。IL-12和IL-23是感染分枝杆菌后IFN-γ依赖性免疫反应过程中的重要细胞因子[12]。有研究[12]表明，IL-12-IFN-γ回路(特别是在CD4+Th1细胞中)破坏是分枝杆菌病的基础，而IL-23-IL-17回路(特别是在TH17细胞中)破坏是念珠菌病的基础。近年来报道的相关病例逐渐增多。目前已发现的引起MSMD的基因有13种(IL-12B、IL-12Rβ1、IL-12Rβ2、IL-23R、ISG15、TYK2、IRF8、SPPL2A、CYBB、IFNGR1、IFNGR2、STAT1、NEMO)[12-13]。最常见的为常染色体隐性遗传的IL-12受体β1(IL-12Rβ1)缺乏[11-12]。所有这些基因的产物都参与IFN-γ的产生(IL-12p40、IL-12Rβ1、IL-12Rβ2、IL-23R、TYK2、SPPL2a、ISG15)、对IFN-γ的应答(IFN-γR1、IFN-γR2、STAT、gp91phox)或同时参与IFN-γ的产生和应答(IRF8和NEMO)[12-13]。

2 病理表现

Emile J F等[14]分析了播散性卡介苗病的病理表现及其与预后的关系。应用组织学评分可将其病理表现分为2种类型的肉芽肿(见表1)：总评分为3分的肉芽肿(称为Ⅰ型肉芽肿)和总评分为0分的肉芽肿(称为Ⅱ型肉芽肿)。无评分为1分或2分的肉芽肿。Ⅰ型肉芽肿类似于结核性肉芽肿，肉芽肿边界清，主要由上皮样细胞和巨细胞组成，周围有淋巴细胞和纤维组织，抗酸杆菌不存在或非常罕见，偶尔中央可出现大量的干酪样坏死，周围环绕组织细胞、上皮样细胞和淋巴细胞。Ⅱ型肉芽肿类似于麻风结节，肉芽肿边界不清，Langhans细胞不存在或很少见，有巨噬细胞和多形核细胞浸润。一些病变中巨噬细胞与Virchow细胞相似：具有苍白的泡沫状胞浆；一些病变中巨噬细胞具有均匀的嗜酸细胞质，在巨噬细胞的细胞质中可见较多抗酸杆菌。15例病理表现为Ⅰ型肉芽肿的患儿中有11例痊愈，而17例病理表现为Ⅱ型肉芽肿患儿中有16例死亡。提示Ⅰ型肉芽肿大多预后良好，而Ⅱ型肉芽肿预后较差，早期活检可进行预后评估。

表1 肉芽肿的组织学评分[14]

3 临床表现

根据Hesseling A C等[15]提出的卡介苗病分型，可分为局部性疾病、区域性疾病、远距离疾病、播散性疾病。有文献[3，8]将局部性疾病、区域性疾病统称为局部/区域性卡介苗病(BCG-itis)或局限性卡介苗病，将远距离疾病、播散性疾病统称为远处/播散性卡介苗病(BCG-osis)。

3.1 BCG-itis

BCG-itis常表现为化脓性淋巴结炎(52.7%)、注射部位脓肿(23.6%)、淋巴结肿大(直径>3 cm)(3.9%)、注射部位溃疡>1 cm(3.1%)，偶有不典型的接种部位病变，如疣样病变、血管舒缩现象等[16]。淋巴结炎是卡介苗病常见的表现[17]。常累及同侧腋窝、颈部、锁骨上淋巴结[18]。

3.2 BCG-osis

大部分BCG-osis有BCG-itis的表现，但需注意的是极少部分BCG-osis患儿可仅有远处部位的感染，而无疫苗接种部位或区域淋巴结受累的相关表现[15]。BCG-osis一般表现主要为发热、体质量下降、皮疹、全血细胞减少，且易合并口腔念珠菌病[19]，常受累的远处部位为肝脏、脾脏、肺部、皮肤及软组织、骨，骨髓、中枢神经系统、全身淋巴结、脑膜、消化道、肾脏、关节等相对少见[8-9，20-21]。Sharifi Asadi P等[19]对44例播散性卡介苗病患者进行分析，其中86%患有淋巴结炎，84%有注射部位脓肿，68%有肝大，66%有脾大，64%有体质量下降，59%有发热，34%有皮肤并发症，27%有肺炎，22%有口腔念珠菌病，9%有骨髓炎，5%有脑膜炎。

4 诊断

Hesseling A C等[15]提出的卡介苗病诊断标准及分类方法为大多数学者认可且应用，可通过PCR扩增显示RDl区缺失证实BCG感染。

4.1 局部卡介苗病

局部卡介苗病：卡介苗接种后出现接种部位脓肿≥10 mm×10 mm，或严重的瘢痕溃疡。

4.2 区域性卡介苗病

区域性卡介苗病：卡介苗接种部位以外的区域淋巴结(接种部位同侧腋下、锁骨上、颈部和上臂等淋巴结)肿大、化脓和窦道形成。

4.3 远处卡介苗病

远处卡介苗病：区域淋巴结以外远处的任意1个部位出现卡介苗感染。

4.4 播散性卡介苗病

播散性卡介苗病：区域淋巴结以外远处的2个或 2个以上部位出现卡介苗感染或者至少1次从血液或骨髓标本中培养出卡介苗。

5 治疗

目前关于卡介苗病的标准治疗方案尚未达成共识。

5.1 卡介苗感染的治疗

大多数BCG-itis呈自限性，建议临床观察[22]。接种部位脓肿通常于6个月内自行缓解，非化脓性淋巴结炎多于4～6个月内自行缓解[17，22]。常规使用抗结核药物治疗不能降低非化脓性淋巴结炎转化为化脓性淋巴结炎的可能性[23]。出现以下情况时建议穿刺抽脓或切除病变部位：(1)大面积接种部位脓肿；(2)淋巴结有波动感；(3)持续存在且迅速增大的化脓性淋巴结；(4)瘘管形成[15]。对于化脓性淋巴结炎，针吸可降低其形成窦道的风险，促进淋巴结炎的消退，局部滴注异烟肼可缩短恢复时间[22-24]。口服抗结核药物(异烟肼、红霉素或联用异烟肼和利福平)不能改善BCG-itis预后[22]。手术切除是迅速治愈化脓性淋巴结炎的有效方法，术后伤口恢复较好，但手术操作和全身麻醉有一定风险。因此，仅在针吸治疗失败、窦道形成、淋巴结粘连、出现多腔性脓肿的情况下可考虑手术切除[17，24]。由于伤口愈合延迟、瘢痕形成不良及伤口持续排脓等不良反应，不建议对化脓性淋巴结炎患者进行切开引流[24-25]。

远处/播散性卡介苗病病死率高，需抗结核药物治疗，同时监测药物毒副作用。Hesseling A C等[15]建议用药量为异烟肼15～20 mg/(kg·d)，利福平20 mg/(kg·d)，吡嗪酰20～25 mg/(kg·d)，乙胺丁醇20～25 mg/(kg·d)，氧氟沙星20～25 mg/(kg·d)或环丙沙星30 mg/(kg·d)。Amanati A等[5]考虑到卡介苗对异烟肼和利福平敏感，将患者分组采取不同治疗，结果表明使用两种抗结核药物(异烟肼和利福平)治疗的患者和使用两种以上抗结核药物(在异烟肼和利福平基础上加用乙胺丁醇、克拉霉素或阿米卡星)治疗的患者预后比较差异无统计学意义。鉴于牛型结核分枝杆菌对吡嗪酰胺的固有抗性，不建议使用吡嗪酰胺治疗卡介苗病，但卡介苗病与结核病可能共存，不能排除或疑有结核病时可使用吡嗪酰胺[15]。

5.2 免疫缺陷性疾病的治疗

临床疑诊/确诊卡介苗病患者均需行免疫功能检查，确诊免疫功能缺陷病者需行相关治疗。造血干细胞移植是目前SCID和CGD等PID最主要且疗效确切的治疗手段。但因其需要HLA匹配的供体、术后可能出现的并发症多且严重，给临床应用带来了一定的困难。基因治疗则有望解决这一难题，目前研究表明其具有较高的安全性和显著临床疗效，可能发展为未来免疫缺陷性疾病的治疗新趋势[26-27]。对于MSMD患儿，IFN-γ注射可用于IFN-γR1、IFN-γR2、IRF8、CYBB或STAT1部分性缺乏及IL-12p40、IL-12Rβ1或ISG15完全性缺乏的患者。在完全性IFN-γR1或IFN-γR2缺乏的患者中应考虑造血干细胞移植[28]。