氯吡格雷与质子泵抑制剂联合使用1例安全性分析

陈灵艳

氯吡格雷用于预防动脉粥样硬化血栓形成事件和急性冠脉综合征(ACS)患者。该药物可降低冠心病患者心肌梗死复发的风险，广泛用于ACS和经皮冠状动脉介入(PCI)治疗患者。临床相关指南建议：为减少氯吡格雷的胃肠道不良反应，氯吡格雷可以与质子泵抑制剂(PPI)合用[1]。但是，氯吡格雷是前体药物，需经肝脏细胞色素P450酶的同功酶CYP2C19代谢才能转化为活性产物发挥作用，而临床上常用的PPI同样主要由CYP2C19代谢[2]，具体除雷贝拉唑为非酶代谢，余均需经过CYP450酶系统代谢。

有文献报道，两药联用可降低胃肠道不良反应及消化道出血风险，但同时又增加了心血管事件的发生率[3-6]。通过近年《中国六城市质子泵抑制剂与氯吡格雷联合应用处方现状研究》[7]看出，氯吡格雷与PPI联用的安全性及不良反应也逐渐引起了广大医护人员注意。本文对1例冠心病合并疑似消化性溃疡患者，氯吡格雷和PPI联用的安全性进行分析。

1 病例摘要

患者，男，66岁，体质量指数(BMI)：23.59 kg/m2，既往有冠心病史，行PCI术后，院外长期冠心病二级预防。近1年反复上腹痛，此次腹痛加重，呈持续性，伴阵发性绞痛，伴腹胀、恶心、呕吐，呕吐物为水样，伴头昏、乏力等不适。入院诊断：(1)上腹痛待查：消化性溃疡？消化道肿瘤？(2)冠心病支架置入术后。入院后查体：上腹压痛，肠鸣音活跃，余无异常。辅助检查：血常规：HB 92 g/L；大便检查：隐血阳性；心电图示下壁异常Q波，ST-T改变；彩色超声检查：心房室形态、大小未见明显异常，二尖瓣轻度反流，左室收缩功能正常、舒张功能减低；余未见明显异常。

患者入院后停用阿司匹林、氯吡格雷，予以注射用奥美拉唑(40 mg静脉滴注，每天1次)抑酸治疗。入院后消化道钡餐，提示：胃窦部改变，占位性病变，慢性胃炎征象。经心内科会诊后建议加用氯吡格雷片，抗血小板治疗。药师建议加用氯吡格雷后应将目前所用PPI换成注射用泮托拉唑，医师采纳。经内科治疗7 d后，患者大便转黄，腹痛、腹胀好转，出院。出院带药(泮托拉唑肠溶片)继续治疗，院外继续冠心病二级预防。

2 讨 论

患者为老年男性，既往有服用抗凝药用药史，存在消化道出血的高危风险，此次入院大便隐血阳性，HB 92 g/L，入院考虑消化性溃疡伴出血。根据指南推荐可在使用双抗药物时联合PPI治疗，预防消化道出血，且可一定程度上改善患者消化道不适症状。但近年PPI与氯吡格雷的相互作用报道越来越多，现将PPI与氯吡格雷联合应用的安全性进行探讨。

2.1 氯吡格雷与PPI的代谢途径 氯吡格雷是前体药物，自身无活性，经CYP450酶代谢后发挥抗血小板的作用。氯吡格雷生物转化的主要代谢酶是CYP2C19，PPI的主要代谢酶为CYP2C19和CYP3A4，上述代谢酶均属于肝细胞色素P450酶。国内已上市并在临床上应用的PPI有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑6种。目前，艾普拉唑的应用较少，相关方面研究数据也相对较少，本文未进行比较。Li[8]对不同PPI针对CYP450酶活性抑制作用进行体外研究，结果显示前5种PPI(奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾司奥美拉唑)对CYP2C19酶的竞争性抑制作用如下：兰索拉唑最大，泮托拉唑最小，奥美拉唑和艾司奥美拉唑介于之间。同时，理论上雷贝拉唑属于非酶代谢，常规认为其对肝药酶的影响很小，但研究发现其代谢产物雷贝拉唑硫醚对CYP2C19却有较强的抑制作用，且抑制强度介于奥美拉唑和艾司奥美拉唑之间，由此笔者认为雷贝拉唑也会引起药物相互作用。上述研究对需要同时接受多种药物治疗的患者，具有重要的临床意义。因此，从药物代谢的角度来看，PPI和氯吡格雷均通过CYP2C19进行代谢，联用时可能会争夺CYP2C19的同一结合位点，导致药物相互作用。因此，需要谨慎联用。

2.2 氯吡格雷与PPI的联合应用及安全性 在安全性方面，患者使用氯吡格雷时存在引起上消化道出血的风险。根据近年来的相关指南也推荐，当患者存在消化性溃疡病史等其他高危因素时，建议可将PPI作为预防和治疗此类的药物。Kwok等[3]和Chin等[4]通过大量的荟萃分析也证实，氯吡格雷联用PPI治疗，使患者消化道事件显著减少，降低了消化道出血的风险，但同时存在增加心血管不良事件的风险。Yasuda等[5]通过对243例植入药物洗脱支架并在术后接受双联抗血小板治疗的患者的病例回顾性分析，结果观察患者有无上消化道出血，研究显示出现上消化道出血的均是未联用抗酸药物者，而双联抗血小板药物合用抗酸药(PPI和H2受体拮抗剂)组未出现上消化道出血，表明合用抗酸药(包含PPI)有利于降低上消化道出血的风险，不足之处是该研究未对心血管不良事件发生率情况做统计分析。

邝洁云等[6]、Ho等[9]经过大样本Meta分析，结果均显示氯吡格雷与质子泵抑制剂联用会增加心血管事件、病死率、心肌梗死及再次血栓的风险。经过分析ACS患者出院后氯吡格雷联用或不联用PPI的预后情况，结论显示ACS患者出院后同时服用氯吡格雷和PPI可能会导致不良后果风险增加(减弱氯吡格雷的抗血小板疗效、致使心血管不良事件风险提高)。Juurlink等[10]选取13 636例因急性心肌梗死而服用氯吡格雷的患者，以≥66岁人群为基础，进行为期6年的病例对照研究，同时服用氯吡格雷和PPI的急性心肌梗死及不稳定心绞痛患者增加了心肌梗死再入院的风险。此外，对服用不同PPI的患者进行分析，发现泮托拉唑与复发性心肌梗死入院之间无相关性，而其他PPI(如奥美拉唑、兰索拉唑或雷贝拉唑)的联合使用增加了心血管不良事件的风险。有研究表明，氯吡格雷联用泮托拉唑，无论泮托拉唑给药时间如何，标准给药剂量(40 mg/d)和高剂量(80 mg/d)均未观察到明显的临床相互作用[11-12]。

经过大量文献证实，氯吡格雷与PPI联用有增加心血管不良事件的风险，但同时也发现，氯吡格雷与泮托拉唑联用，相较于氯吡格雷与其他PPI联用，发生心血管不良事件的风险最小，且不受剂量影响。

2.3 对氯吡格雷与PPI合用的建议 临床药师综合上述考虑，对该患者提出建议：使用氯吡格雷联合PPI时，应将奥美拉唑替换为泮托拉唑。同时，临床药剂师建议确诊为ACS或行PCI治疗后患者，长期服用氯吡格雷的患者如何防治消化性溃疡和(或)出血的建议如下：(1)氯吡格雷作为预防动脉粥样硬化血栓形成事件、ACS及PCI术后患者的一线药物，这类患者应坚持长期用药。但同时，应针对此类患者，尤其是老年人消化道出血的危险因素进行评估，如：既往病史，是否有消化道出血史；现病史，是否有存在幽门螺杆菌(Hp)感染；当前用药情况，是否合用NSAIDs类药物、激素或其他抗血小板药物等。针对有上述存在消化道出血危险因素的患者，服用氯吡格雷时建议使用PPI。(2)结合上述大量临床研究，表明泮托拉唑对肝药酶P450酶中CYP2C19酶的抑制作用在PPI中最弱，并与剂量无相关性。故对服用氯吡格雷时确需联用PPI的患者，推荐选用泮托拉唑。

综上所述，PPI联合氯吡格雷，在降低消化道出血风险同时可能会增加患者心血管不良事件的发生率。冠心病PCI术后患者使用氯吡格雷，同时合并消化道不适症状或存在消化性溃疡等高危因素时，建议医师应根据患者个体情况评估患者消化道出血风险，考虑是否需要联用PPI，确需联用时，建议使用泮托拉唑，特别应该注意避免使用兰索拉唑、奥美拉唑。