新生儿孤立性血便研究进展

孙欢 综述，包蕾 审校

(重庆医科大学附属儿童医院，儿童发育疾病研究教育部重点实验室，儿科学重庆市重点实验室，国家住院医师规范化培训示范基地，重庆 400014)

血便是新生儿常见的就诊原因，血便患儿占急诊入院患儿的0.3%[1]。新生儿孤立性血便(neonatal isolated rectal bleeding，NIRB)是指新生儿出现明显直肠出血，但没有呕血、腹胀、腹痛、腹泻、发热、淡漠、呼吸暂停、神萎等病态临床特点，同时具有正常腹部X线片[2-3]。新生儿便血是令家属及医师非常担忧的临床症状，需要进一步观察及治疗。所以当出现新生儿孤立性血便时，必须区别于感染、坏死性小肠结肠炎、肠旋转不良、肠扭转、先天性巨结肠及其他危重疾病。但这些新生儿临床状态多不稳定，大多伴有发热、腹胀、腹泻等临床表现及异常的腹部X线片。NIRB通常是一个良性的过程[4]，早在2004年Maayan-Metzger A等报道过NIRB在新生儿中发病率约为0.37%[3]，但近年来国内外尚无大规模统计资料报道。本文将对新生儿孤立性血便的常见病因、机制、诊断及治疗作一综述。

1 新生儿孤立性血便的病因及相关机制

在新生儿中，血便的原因有很多种，其中不乏许多严重的病因，例如新生儿坏死性小肠结肠炎、感染性肠炎、肠套叠、肠旋转不良、先天性巨结肠等。但是对于新生儿出现孤立性血便的病因，近年来国内外研究甚少。根据目前的研究现状，新生儿出现孤立性血便的主要病因概括为以下几个方面。

1.1 食物蛋白过敏性结直肠炎

在新生儿阶段，母乳及配方奶是新生儿主要的食物，它们引起的食物蛋白过敏性结直肠炎(food protein-induced proctocolitis，FPIPC)是新生儿直肠出血的常见原因[5]。近年来，相关研究报道有12.5%～64.0%的具有NIRB事件的患儿是由FPIPC引起[4-6]。

食物蛋白过敏引起的免疫反应是NIRB常见的机制[2]。FPIPC是特应性疾病，其免疫反应由IgE介导、非IgE介导和混合介导，新生儿期多为非IgE介导的免疫反应[7-13]。新生儿肠道屏障未发育成熟易导致肠道屏障受损、肠道通透性增高、食物蛋白大分子降解困难，食物蛋白容易通过肠道进入体内导致过敏反应[14-15]。新生儿的主要食物是母乳及配方奶，它们可以直接引起食物不耐受。宫内致敏及母亲食物抗原的传递也是常见的引起食物蛋白过敏的原因[16-18]。有研究报道，FPIPC的患儿肠道微生物群与对照组比较，双歧杆菌、乳酸杆菌水平更低[19-20]。Arvola T等[4]研究了直肠出血患儿的临床、微生物学特性，发现NIRB的患儿粪便中的双歧杆菌和乳酸杆菌浓度较低。可见微生物定植异常也参与了NIRB的形成。

1.2 特发性新生儿短暂性嗜酸粒细胞结肠炎

有研究表明在排除血便的其他原因后，当组织学显示在直肠结肠黏膜有嗜酸粒细胞浸润可以确定是食物蛋白过敏引起便血[21]。但一项来自NIRB患儿肠活检样本中基因表达的研究未发现任何细胞水平过敏机制的证据[22]。并且Ohtsuka Y等[23]报道了2例NIRB结直肠黏膜中的嗜酸粒细胞浸润可自发恢复。Jang H J等[6]研究发现，62.5%的NRIB患儿结直肠中有大量嗜酸粒细胞浸润并符合FPIPC病理诊断指南，但平均都在4 d内消失，但他们并非食物蛋白过敏。这些新生儿发生血便多在开奶前，伴有外周血嗜酸粒细胞增多，同时结肠镜提示大量嗜酸粒细胞浸润。他们便血不是由过敏反应引起，并且其临床表现不同于典型的嗜酸粒细胞性胃肠炎，其便血由嗜酸粒细胞浸润引起，并且浸润持续时间很短，这是一种新的临床实体及临床概念，称之为特发性新生儿短暂性嗜酸粒细胞结肠炎(idiopathic neonatal transient eosinophilic colitis，INTC)[6，23-25]。Mori M等[24]研究表明，40.9%NIRB的患儿为INTC。Jang H J等[6]研究结果表明，INTC是新生儿孤立性直肠出血的主要原因。

INTC是由嗜酸粒细胞短暂性浸润结直肠引起肠道黏膜损伤[23-25]。嗜酸粒细胞是高度敏感的不稳定细胞，即使在没有过敏刺激的情况下，也容易释放化学介质，例如嗜酸粒细胞阳离子蛋白、血小板活化因子、白三烯等。这些化学介质具有细胞毒性，可引起肠道黏膜损伤[23，25]。目前嗜酸粒细胞短暂迁移、浸润的机制尚不清楚，可能与CCL11基因和CXCL13基因的表达相关[24-25]。

1.3 维生素K缺乏性出血

因为母体内的维生素K不易通过胎盘、母乳中维生素K含量低、新生儿肠道合成维生素K少、母亲服用抗惊厥类、头孢菌素类药物等，所以新生儿维生素K缺乏。进而引起依赖于维生素K的相关凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)及调控血液凝固的蛋白(蛋白C、蛋白S)不足，致使新生儿凝血障碍引起新生儿出血[26-27]。临床上新生儿便血多为经典型的维生素K缺乏性出血(vitamin K deficiency bleeding，VKDB)，常发生于新生儿出生后1 d至7 d，可伴有轻度皮肤出血[26]。

1.4 肛裂

肛裂在NIRB中较为少见，多数是胎便首次通过肛门或大便干硬导致大便表面带血，有时会出现便后滴血[25]。

1.5 新生儿咽下综合征

新生儿咽下综合征并非新生儿消化道出血，而是因为胎儿在分娩出生时吞咽母血或者母乳喂养时母亲乳头皲裂而咽下母亲血液，从而引起便血。此部分患儿少以血便起病，多以呕血为主[25]。

2 新生儿孤立性血便的诊断

2.1 食物蛋白过敏性结直肠炎

有研究表明对于NIRB的经验性诊断为FPIPC可能导致误诊[5，25]，故食物回避口服激发试验显得格外重要并且是FPIPC诊断的金标准[11-12，16-17，28]。NIRB患儿中FPIPC诊断标准[6，12，21，29]：(1)在相对健康的新生儿中出现少量、新鲜的血便，可伴有少许黏液。(2)除外直肠出血的其他病因或者没有腹泻、呕血、腹胀、腹痛、发热等全身症状。(3)食物回避口服激发实验(金标准)：食物回避血便消失，再次引入同种食物血便复发，血便消失或复发的时间多在72～96 h内[4，8，17，21，30-31]。(4)如果患儿合并其他过敏反应，如湿疹、特应性皮炎、过敏性鼻炎等，皮肤点刺实验及血清特异性IgE检查可辅助诊断[17，32]。特异性斑贴试验阳性有助于诊断，但斑贴试验的诊断价值存在争议，由于缺乏验证研究，特异性斑贴试验并非常规检查[12]。(5)结肠镜镜检：为侵入性检查，并非常规检查；但内镜检查可以用于多种食物过敏、明显血便的患儿，同时也可以除外其他原因的直肠出血[29]。对于内镜下嗜酸粒细胞浸润没有统一标准，结合既往相关文献报道嗜酸粒细胞≥15～20个/幽门螺杆菌(HP)有临床意义[7，17，33-34]。

2.2 特发性新生儿短暂性嗜酸粒细胞结肠炎

目前国内外对于INTC研究偏少，且尚无明确诊断标准，结合当前的研究整理的参考标准如下，(1)新生儿血便多在开奶之前[23-25]；(2)在相对健康的新生儿中出现少量、新鲜的血便，没有呕血、腹胀、腹痛、发热等全身症状；(3)在无饮食改变及治疗情况下，在4(1，8) d可自行好转[6，23]；(4)外周血嗜酸粒细胞可增多[6，23-25]；(5)食物激发实验阴性[6，23-25]；(6)结肠镜镜检：结肠固有黏膜可有大量嗜酸粒细胞浸润，甚至可以达到FPIPC病理标准，可表现为红斑、糜烂、溃疡等非特异性改变，但是能在短时间内消失[6，23-25]。当然，镜检亦可正常[6]。结肠镜亦为非常规检查。

2.3 维生素K缺乏性出血

当NIRB原因为维生素K缺乏性出血时。其诊断主要依靠实验室检验[26]：(1)国际标准化比值≥4或凝血酶原时间大于正常值的4倍；(2)血小板计数、纤维蛋白原水平正常。

2.4 新生儿肛裂

新生儿肛裂诊断主要通过体格检查，发现肛门皮肤裂口者即可诊断。

2.5 新生儿咽下综合征

新生儿咽下综合征极少以便血起病，主要以排除诊断为主并注意与维生素K缺乏性出血鉴别，诊断可参考以下标准[25]：(1)无其他部位出血及贫血；(2)凝血功能正常；(3)可有母亲乳头皲裂病史。

2.6 新生儿孤立性血便的诊断流程[3，6，30]

(1)在便血开始的最初几天(4～8 d)，在没有食物改变的情况下，观察直肠出血是否停止。在此期间，积极完善实验室检验及检查(结肠镜)助诊有无维生素K缺乏性出血、肛裂、新生儿咽下综合征、感染、新生儿坏死性小肠结肠炎及其他原因。

(2)如果直肠出血停止，诊断INTC；如果直肠出血持续时，需警惕FPIPC并进行食物回避口服激发试验。

(3)在食物回避情况下，若直肠出血停止时，进行食物激发试验以确认FPIPC；若直肠出血持续存在时，便血是可能由FPIPC及INTC之外的其他原因引起的，需积极寻找其他病因。

(4)食物激发实验阳性者，诊断为FPIPC；食物激发实验阴性者，诊断为INTC。

3 新生儿孤立性出血的治疗

3.1 食物蛋白过敏性结直肠炎

FPIPC的患儿治疗以饮食替代治疗为主。最近有研究表明，FPIPC似乎在母乳喂养的婴儿中特别常见，在已发表的报告中有60%～78%的FPIPC病例为母乳喂养[17，33]。但是在我国及其他国家的食物过敏研究中均鼓励母乳喂养[7-8]。在母乳喂养的患儿中，母亲应避免食用容易引起过敏的可疑食物[12，17]。在母亲食物中，牛奶、鸡蛋、坚果和大豆是常见致敏食品[6，9，33]，鱼、贝类、小麦和荞麦也有报道[6，9]。这些高致敏食物需要从母体饮食中消除。母乳喂养食物回避情况下，患儿血便症状无法改善者或者对配方奶过敏的患儿，建议换用深度水解奶喂养；如深度水解奶喂养患儿症状无法改善或者重度过敏症状患儿，建议氨基酸奶粉喂养[7，12，29，33，35-36]。最近有研究报道，益生菌如鼠李糖乳杆菌用作单一疗法或作为水解配方奶的辅助疗法可加速症状消退[37-39]，所以益生菌的使用有助于治疗。

3.2 特发性新生儿短暂性嗜酸粒细胞结肠炎

这部分患儿发生血便通常是良性的、短暂的，可以不改变既往的饮食方式，血便通常在短时间内可以自发停止[6，23-25]。鼓励母乳喂养，即使是部分母乳喂养[3，40]。

3.3 维生素K缺乏性出血

对于维生素K缺乏性出血的防治，主要在于出生后立即通过肌肉注射或者多次口服维生素K预防，有出血发生及时予以维生素K治疗[26-27，41]。

3.4 肛裂及新生儿咽下综合征

这类患儿极少见，主要以早期诊断、防治并发症为主。

4 小结

NIRB通常是良性、自限性疾病，目前大部分研究表明主要病因为FPIPC及ITNC，少见原因为维生素K缺乏性出血、肛裂及新生儿咽下综合征。诊治过程中需要与感染、新生儿坏死性小肠结肠炎、肠旋转不良等危急症鉴别。这些经历过NIRB事件的新生儿容易误诊而被给予特定的饮食限制，可能会不利用他们的早期营养并增加不必要的经济负担。所以当新生儿发生NIRB时，即使有时临床症状和组织学结果满足FPIPC诊断标准，但都应通过食物回避口服激发试验确诊FPIPC。做到避免误诊、及时确诊、针对病因治疗。但是目前国内外对于NIRB尚无大规模研究及统计资料，其诊治方案及预后情况还需进一步研究。