孟鲁司特钠致儿童药物性肝炎1例

王松，肖志勤，叶荣明

(重庆市儿童福利院儿康医院，重庆 400055)

1 病例资料

患儿，男，4岁。因“咳嗽、喘息3 d”来我院门诊就诊。院外给予口服药物头孢克肟干混悬剂(50 mg，bid)、野马追糖浆(5 mL，tid)治疗2 d，疗效差，为进一步诊治入住我科。病程中，患儿精神可，食欲欠佳，大小便正常。患儿既往健康，有2次“吼喘”病史，无“肝炎”“结核”病史。预防接种按国家规定进行。无手术、外伤、输血及输注血液制品史。对牛奶、鱼虾过敏，无药物过敏史。入院查体：体温36.3 ℃，脉搏105次/分，呼吸29次/分，血压90/60 mm Hg，体质量17 kg。急性病容，精神尚可，无发绀，面色红润，未见鼻扇及吸气三凹征，皮肤无黄染，全身未见皮疹，咽部充血。双肺呼吸音对称、粗，可闻及较多哮鸣音及少量痰鸣音，呼气相延长。心音有力，心律齐，心率105次/分，心前区未闻及杂音。腹部平软，肝右肋下1 cm可扪及，肠鸣音5次/分。四肢端温暖。神经系统查体未见异常。血常规：白细胞计数13.6×109/L，中性粒细胞百分比65%，嗜酸粒细胞百分比6%，血红蛋白121 g/L，红细胞计数4.5×1012/L，血小板计数280×109/L，C反应蛋白24 mg/L。胸部X线片：双肺纹理增多、模糊，肺门阴影增浓。大小便正常。肝肾功能、心肌酶等指标均正常。入院诊断：喘息性支气管炎；小儿哮喘？

患儿入院后给予静脉滴注注射用美洛西林(0.7 g，tid)、氨溴索注射液(7.5 mg，bid)、雾化吸入异丙托溴铵(1.5 mL，bid)、沙丁胺醇(0.75 mL，bid)、布地奈德(0.5 mg，bid)等治疗，治疗7 d后出院。出院时精神食欲好，无咳嗽、恶心、呕吐、乏力、皮肤黄染等，复查肝肾功能均正常，在晨起及活动后仍有轻微喘息，出院后医嘱给予孟鲁司特钠咀嚼片(白三平，四川大冢制药有限公司，批号190401，规格5 mg)口服(4 mg，qn)。

患儿连续口服孟鲁司特钠咀嚼片16 d后，出现发热、上腹部不适、恶心、纳差、乏力、皮疹等，家长未予重视；患儿继续口服孟鲁司特钠咀嚼片2 d后，出现皮肤黄染、尿黄等，来我院就诊。血常规：白细胞计数7.6×109/L，中性粒细胞百分比38%，嗜酸粒细胞百分比8%，血红蛋白120 g/L，红细胞计数4.4×1012/L，血小板计数254×109/L，C反应蛋白5 mg/L。肝功能：丙氨酸氨基转移酶(ALT)540 U/L、天冬氨酸氨基转移酶(AST)265 U/L、碱性磷酸酶(ALP)636 U/L、谷氨酰转肽酶(GGT)441 U/L、总胆红素(TBIL)86 μmol/L、直接胆红素(DBIL)35 μmol/L。凝血四项：凝血酶原时间(PT)延长。肝炎病毒标志物正常，血清各种自身抗体检测均为阴性。腹部彩超：胃肠道胀气，肝脏轻度肿大，肝脏表面光滑，实质回声增强，无胆道闭锁。拟诊：药物性肝炎待查。嘱咐患儿停用孟鲁司特钠，予以复方甘草酸苷、还原性谷胱甘肽护肝，维生素C促进代谢等处理。2 d后患儿腹部不适缓解，食欲好转；1周后复查肝功能：ALT 120 U/L、AST 74 U/L、ALP 220 U/L、GGT 190 U/L、TBIL 31 μmol/L、DBIL 12.3 μmol/L，凝血四项正常。继续同前治疗，2周后患儿黄疸明显消退，3周复查肝功能正常。

2 讨论

药物性肝损伤(drug induced liver injury，DILI)表现为急性病毒性肝炎症状，可见肝区不适、食欲不振、乏力、恶心等症状，重者可见肝衰竭、出血倾向、肝性脑病等[1]。已知全球有1 100多种上市药物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体抗炎药(NSAIDS)、抗感染药物(包括抗结核药物)、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂及传统中药天然药、保健品、膳食补充剂(TCM-NM-HP-DS)等[2]。孟鲁司特钠也可引起DILI[3]。

DILI尚无统一的诊断标准，属排他性诊断。本例患儿平素体健，无严重的感染造成的肝脏毒性反应，肝炎标志物检测正常，血清各种自身抗体检测均为阴性，无特殊及霉变饮食史，周围生活环境良好，无有毒化学药品接触史，排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎及其他引起肝损害的原因。患儿发病前有服用药物病史，考虑其肝损伤与服用药物有关。采用《药物性肝损伤诊治指南》推荐的Roussel Uclaf因果关系评估(RUCAM)量表对孟鲁司特钠与肝损伤的因果关系综合评估如下：(1)孟鲁司特钠与肝损伤出现有合理的时间关系。此患儿在使用孟鲁司特钠前肝酶正常，使用18 d后ALT和AST明显升高，且停用1周后肝酶指标迅速下降。(2)符合孟鲁司特钠已知的不良反应类型：肝胆紊乱，ALT和AST升高、非常罕见的肝炎。(3)排除其他药物引起肝损伤。整个病程中患儿接触的药物包括头孢克肟干混悬剂、野马追糖浆、美洛西林、氨溴索、异丙托溴铵、沙丁胺醇、布地奈德、孟鲁司特钠等。采用RUCAM对以上药物评分：头孢克肟为4分(不太可能)、野马追糖浆为2分(可排除)、美洛西林为6分(可能)、氨溴索为2分(可排除)。异丙托溴铵、沙丁胺醇、布地奈德说明书中未记载肝损害的不良反应，文献中也未发现有致肝功能损害的报道。因此，患儿DILI出现与孟鲁司特钠有合理的时间关系，符合药品已知不良反应类型，能够除外其他药物导致的肝损伤，患者未再次使用孟鲁司特钠，RUCAM评分为9分(极可能)，考虑其肝损伤为孟鲁司特钠所致的可能性最大。

孟鲁司特钠已知的成人主要不良反应为胃肠道不适、超敏反应和神经系统紊乱[4-5]，某些罕见的不良反应鲜有报道，如DILI等。孟鲁司特钠的儿童临床研究数据较少。孟鲁司特钠引发DILI的具体原因及机制尚不十分清楚，在体外使用人肝微粒体进行的研究显示，细胞色素P450 3A4和2C9与孟鲁司特钠的代谢有关。儿童细胞色素P450(CYP)发育不全，肝肾功能不成熟，药物代谢速度较成人缓慢，故推测儿童长期服用孟鲁司特钠后，摄入体内的药物及产生的代谢产物远超肝脏解毒功能，导致对肝直接损伤。本例患儿伴有嗜酸粒细胞升高，其肝损伤是否有免疫反应参与，尚有待进一步探究。

近年来，随着孟鲁司特钠临床应用的增多，其所致不良反应报道逐渐增多，以儿童常见[6]。由于DILI发病时临床症状并不明显，往往会造成患者在不知情的情况下继续服用药物，从而引发重症药物性肝炎[7]。本例患儿因服用孟鲁司特钠诱发肝损伤临床表现为AST和ALT显著升高，与文献[8]报道相符，出现上腹部不适、恶心、纳差、乏力、皮肤黄染、皮疹、尿黄，停药同时给予保肝治疗后，肝功能逐渐恢复正常。因此，应重视孟鲁司特钠的不良反应，特别是肝损伤，在用药过程中应密切注意，定期检査肝功能。