营养与系统性红斑狼疮的相关性研究进展

郑丹 综述，李廷玉 审校

(重庆医科大学附属儿童医院，儿童发育疾病研究教育部重点实验室，儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地，儿童营养与发育研究室，重庆 400014)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种复杂的多系统受累的自身免疫性疾病，可对机体造成不可逆损伤，降低患者生活质量[1]。不同地区、种族、年龄段及性别的人群SLE发病率及患病率各不相同。北美是全球SLE发病率及患病率最高的地区(分别为每年23.2/100 000和241/100 000)，发病率较低地区为非洲和乌克兰(每年0.3/100 000)，患病率最低地区为澳大利亚北部(847例样本中0例)。非洲人发病率及患病率最高，白种人最低[2]。儿童系统性红斑狼疮(cSLE)表现普遍比成人重，但全球患病率和发病率相对较低，分别为每年1.9/100 000～25.7/100 000和0.3/100 000～0.9/100 000[3]。女性在各种族及年龄段人群中比男性更易患病。SLE发病率随时间推移呈上升趋势。不健康的饮食习惯和生活方式是导致发达国家和发展中国家炎症性和自身免疫性疾病发病率升高的原因之一[4]，包括能量摄入的增加、高质量营养素摄入减少、膳食结构不合理[5]。地中海和亚洲地区饮食习惯可降低某些与氧化应激、慢性炎症和免疫系统相关的疾病的发生率[6]。亚洲国家SLE发病率上升可能与日益西方化的饮食和生活习惯有关。

SLE的发病机制尚不明确，基因和环境是重要影响因素，越来越多的证据提示营养因素对免疫功能的调节作用，既往研究多为动物实验，近年来更多临床研究表明营养因素可能与SLE发病有关，同时也是SLE的临床表现之一。SLE患者存在不同程度的营养摄入不当、肥胖、矮小、骨密度下降、血脂紊乱等营养问题，可能与SLE患者疾病活动度相关，甚至影响疾病预后。儿童患者每日所需能量较成人多，如合并营养问题，不仅会影响生长发育，且可能影响疾病治疗。SLE的治疗方法包括药物治疗、心理干预、运动治疗、营养治疗等，其中营养治疗逐渐引起人们的重视。国外一些临床研究证实营养干预对SLE治疗有积极作用，例如体质量控制、改善血脂水平可减轻疾病活动度。除了疾病本身和患者营养状况的相互影响外，长期使用糖皮质激素治疗的副作用会造成体质量增加、脂代谢紊乱、骨质疏松、高血糖和胰岛素抵抗等问题[7]。本文将从多个方面的临床研究阐述营养因素和SLE的相关性。

1 SLE患者的营养问题

1.1 体格生长

超质量或肥胖问题在SLE患者中较为常见。Caetano M等[8]评估了35例青春期SLE女性患者，其中超质量者22.8%，肥胖者22.8%，矮小者8.6%。Machado D等[9]评估了33例青春期SLE女性患者，其中36.4%的患者超质量，15.2%患者身高较同年龄人群偏低。一项西班牙的横断面研究[10]计算了97例SLE患者的体质量指数(BMI)，将西班牙人群数据作为对照，SLE患者中43.48%超质量或肥胖，3.26%消瘦。美国联邦大学临床医院研究了170例SLE女性患者，其中1.2%为Ⅰ级低体质量，34.7%为富营养，35.9%超重，21.8%为Ⅰ级肥胖，4.1%为Ⅱ级肥胖，2.4%为Ⅲ级肥胖。该人群体质量超标较多，与心血管疾病的常见危险因素及SLE预后不良有关。在治疗SLE患者的过程中须强调体质量控制[11]。

1.2 膳食营养素摄入不足

SLE患者存在营养不均衡、血脂紊乱等问题。一项针对青少年SLE患者的营养调查[12]显示,营养不良者占4.5%，肥胖者占18.2%，能量、蛋白、脂类摄入过量者分别占13.6%、86.4%、36.4%，铁、锌和维生素A的摄入不足者分别占50.0%、86.4%、95.2%。Gabrela P G等[10]对SLE患者进行营养分析得出，SLE患者蛋白质和脂肪摄入在能量中占比较高，而碳水化合物和膳食纤维低于推荐摄入量。大多数患者铁、钙、碘、钾、镁、叶酸、维生素E和维生素D摄入量未达推荐摄入量，但钠和磷超过了推荐摄入量。SLE患者存在营养不均衡，以低碳水化合物、低膳食纤维、高脂肪、高蛋白为特征。微量营养素摄入量明显不足。Gonzalez S等[13]指出SLE患者反式脂肪酸摄入增多。Machado D等[9]的研究中39.4%的青少年SLE患者和21.2%对照组患者出现血脂异常。Lilleby V等[14]发现儿童期SLE患者摄入脂肪量高于健康对照组。Caetano M等[8]发现42.8%的患者骨密度低于实际年龄，60.0%的患者未服用维生素D。

2 营养因素对SLE的影响

SLE患者存在脂肪量增加、体质量减少、骨密度下降等营养问题，除与疾病本身有关外，还包括运动缺乏、不良饮食习惯、营养失衡、维生素D缺乏、糖皮质激素使用等[15]。近年来，食物中的营养素及生物活性成分对DNA甲基化和各种组蛋白修饰等表观遗传现象的影响已被广泛研究[16]。而SLE的发病机制可能和一些免疫球蛋白基因、T细胞受体基因、组织相容复合物基因相关，一些代谢产物如活性腺苷甲硫胺酸(SAM)、谷胱甘肽(GSH)等的减少会引起上述基因DNA和组蛋白的甲基化减少，从而影响免疫细胞水平及活化或抑制氧化应激等[17]。不同营养素及代谢产物的作用机制不同。

2.1 能量、蛋白质及纤维素

肥胖在SLE患者中多见，与疾病本身和糖皮质激素使用有关，肥胖会伴随高脂血症、胰岛素抵抗、睡眠问题、疲劳等。低卡路里饮食或低血糖指数饮食可控制体质量、降低心血管疾病发生风险并减轻疲劳[18]。并且有强有力的证据支持低卡路里饮食可降低疾病活动度。对于长期或大剂量使用糖皮质激素及肥胖的SLE患者，卡路里的推荐量为：女性1 000～1 200 kcal/d，男性1 200～1 400 kcal/d[15]。蛋白质摄入过多会加重SLE患者肾脏负担，对于狼疮性肾炎患者，每天摄入蛋白质的量在0.6 g/kg左右有助于改善其肾功能[15]。膳食纤维可调节餐后血糖、血脂、血压、C反应蛋白(CRP)等，但摄入过多也会导致营养物质吸收减少，每天纤维素推荐摄入量约为女性25 g，男性38 g[19]。

2.2 脂类

ω-3脂肪酸(包括EPA和DHA)是一种公认的抗炎不饱和脂肪酸，在鱼油中含量丰富，通过减少二十烷酸类化合物(一个炎症级联的介质及调节因子)的合成可降低CRP、细胞因子、趋化因子和其他炎症介质的水平来控制炎症[20]。ω-6脂肪酸的作用正好相反。饮食中 ω-6/ω-3推荐比例在4∶1左右，但大多数西方饮食中ω-6脂肪酸含量显著高于ω-3脂肪酸，使二十烷酸类化合物水平升高，促进炎症和自身免疫性疾病的发生[21]。Wu T等[22]发现SLE患者血清中ω-3脂肪酸水平较正常人下降。补充ω-3脂肪酸可减少炎症、疾病活动度、血管内皮功能障碍和氧化应激[5]。Mariane C B等[23]为SLE女性患者补充ω-3脂肪酸，实验组较对照组的CRP水平下降。Aparicio-Soto M等[6]纳入9项予以SLE或者狼疮性肾炎患者补充鱼油的临床研究，其中6项研究结果显示至少有1个临床表现改善，5项提示可改善疾病活动度。因此，ω-3脂肪酸摄入减少可能与SLE发病相关，补充鱼油可能是一种安全有效的辅助治疗方式，但需更长疗程的治疗及大型队列研究进一步明确是否有长效获益。近年来，一些研究表明特级初榨橄榄油及其酚类化合物对包括SLE在内的不同免疫炎症性疾病有预防作用，并在小鼠模型上得到验证[24],其可能是一种对SLE有益的食品。SLE患者通常有血脂异常和高密度脂蛋白(HDL)功能紊乱，会增加心血管疾病发生的风险，并可能促进T淋巴细胞产生炎症反应，过量的胆固醇可能参与了SLE样的自身免疫发病机制，建议限制SLE患者胆固醇摄入[25]。

2.3 维生素

维生素D可调节固有免疫应答和适应性免疫应答，一方面可阻断B细胞增殖和分化、抑制免疫球蛋白产生;另一方面还可抑制T细胞的增殖，使成熟T细胞的Th1或Th17表型减少、Th2和Treg表型增多。维生素D通过调节上述反应抑制SLE中炎症细胞因子的表达[26]。维生素D对血管内皮细胞功能也有影响，其调节内皮细胞产生一氧化氮，增加了一氧化氮合成酶的表达，从而降低动脉硬化和LDL-c的氧化[27]。一项前瞻性队列研究[28-29]显示维生素D摄入量与SLE发病风险无关，但近期有研究[30-31]指出低水平维生素D可能是导致SLE的危险因素，尽管维生素D水平与SLE发病风险的相关性尚不确切，但较多研究发现SLE患者存在血清维生素D水平下降，可能与SLE患者有光过敏，不推荐暴露在日光下有关[32]。Breslin L C等[33]纳入的15项关于SLE和维生素D的研究中有9项显示维生素D水平升高与疾病活动度下降有关。Anna A-R等[34]的研究指出，补充维生素D可降低炎症水平、凝血标志物及疾病活动度。特别指出大多数补充维生素D的实验中剂量波动在5 000～10 000 IU/d，很少有<800 IU/d的情况，<800 IU/d则难以提升血清维生素D水平及可能引起相关结果改变[5]。因此，维生素D的补充在SLE中是必要的，其不仅在调节免疫应答方面起作用，在调节钙磷代谢方面也发挥了一定优势，有助于预防和治疗骨量减少及骨质疏松。SLE患者补充维生素D的推荐剂量需进一步研究，种族、季节、光照、饮食、药物、维生素D水平检测方法等多方面因素均应考虑在内。

维生素A对SLE的影响可能有两方面：(1)氧化应激和趋化因子失衡被认为是导致SLE多种临床表现的发病机制之一。有研究[35]发现，SLE患者的抗氧化酶活性如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和抗氧化分子谷胱甘肽均显著降低，脂质过氧化水平显著升高，引发炎症或加剧炎症并引起组织损伤，与疾病活动度呈正相关。维生素A代谢产物可能参与预防或修复氧化损伤[36]。(2)有研究[37]表明Th17细胞和Treg细胞在SLE发病机制中发挥重要作用，两者存在反馈效应。一项病例对照研究[38]显示，维生素A在调节Th17细胞和Treg细胞平衡中起重要作用，SLE患者Th17细胞增多，使IL-17水平升高，与SLE疾病活动度评分(SLEDAI)呈正相关，而SLE患者维生素A水平显著降低，与Th17细胞水平呈负相关，维甲酸(维生素A的活性代谢产物)治疗可减少Th17细胞水平，增加CD4+T细胞培养中Treg细胞的百分比。维生素A与SLE的研究尚不足，但有部分研究认为维甲酸可为治疗SLE提供新的选择[39]。

动脉粥样硬化是SLE患者常见的心血管并发症，SLE患者动脉粥样硬化和血清同型半胱氨酸水平升高有关，而维生素B6、B12和叶酸都是调节同型半胱氨酸代谢的重要辅助因子。维生素B复合物有助于降低甘油三酯(TG)及改善SLE的临床症状[40]。一项队列研究[41]发现增加维生素B6和膳食纤维的摄入可降低SLE疾病活动的风险。因此建议SLE患者膳食中应有足量的维生素B6、B12、叶酸及膳食纤维。

维生素C是一种重要的抗氧化剂，可防止氧化应激，减少炎症及降低抗体水平(抗ds-DNA、IgG)，并预防心血管并发症发生。因此，SLE患者应补充维生素C，最大剂量为1 g/d，或和维生素E联合使用(维生素C 500 mg和维生素E 800 IU)。维生素E，尤其是和ω-3脂肪酸联合应用可降低炎症细胞因子白细胞介素(IL)-2、IL-4和肿瘤坏死因子(TNF-α)水平[42]。

2.4 其他

高钠饮食可能会激活Th17细胞，促进自身免疫性疾病炎症的发生。有临床研究指出限制钠的饮食摄入可能会抑制SLE患者的炎症反应[43]。

糖皮质激素(glucocorticoid，GC)是治疗SLE的重要药物，但也可能导致儿童生长障碍。GC抑制生长的机制包括干扰内源性生长激素的分泌和影响骨形成等[44]。应用生理替代剂量的GC也可能出现一定程度的生长抑制，且随剂量加大，可出现进行性生长抑制[45]。停药后，儿童通常会出现一定程度的追赶生长。有研究[46]指出，胡萝卜素、脂肪酸C18∶2和维生素B6可防止SLE患者GC治疗剂量的增加。

最新研究提示SLE和肠道菌群失调有关。有研究[47]证明SLE患者，特别是疾病活动度高的患者，肠道菌群明显失调。而共生疫苗接种和营养干预可调节肠道菌群[48]，因此，营养干预对SLE治疗起重要辅助作用。

预后营养指数(prognostic nutritional index，PNI)是利用外周血白蛋白水平和淋巴细胞总数计算的，是反映患者免疫营养状况的一项指标。Ahn S S等[49]分析了271例SLE患者，活动期患者的PNI低于非活动期患者，而经过治疗从活动期转为非活动期的患者，其PNI也随之升高。营养风险指数(nutritional risk index，NRI)也是评估多种疾病预后的有效筛查工具之一，María C-R等[50]研究的173例SLE患者中，活动期患者的PNI和NRI明显低于非活动期患者。以上研究均提示PNI和NRI可能与SLE活动度有关。

对SLE患者进行营养干预有利于延长疾病缓解期，预防药物不良反应，促进患者身心健康。Da Silva S G L等[51]将31例青少年女性SLE患者随机分为营养干预组和非干预组，干预组提供每月1次的营养指导，随访9个月后发现干预组的总能量、碳水化合物、总脂肪、反式脂肪酸显著减少，HDL-c功能改善，可能会降低心血管疾病发生风险。营养干预可改变SLE患者的饮食习惯，防止体质量和体脂的过度增加。一项系统性回顾研究[52]指出SLE患者应适当锻炼，避免久坐不动。在SLE患者中，疲劳是最常提起的生理症状，多项研究指出有氧运动可有效减轻疲劳[53]。

综上所述，SLE患者因为疾病本身因素及药物使用易合并各种营养问题，如饮食失衡、肥胖、脂代谢紊乱、高血糖、高血压等，可能会进一步加重疾病，增加预后不良风险。越来越多的证据表明不同营养物质，尽管作用机制不同，均可能从不同方面对SLE治疗起辅助作用。通过低卡路里或低糖饮食，适量蛋白质及膳食纤维摄入，足量的维生素B6、B12、叶酸，补充ω-3脂肪酸及维生素C、维生素D、维生素E，限制胆固醇、钠摄入，适度锻炼及提供营养干预等方式，有助于减轻SLE患者炎症反应，降低疾病活动度及改善患者生活质量。