1例肺鳞癌患者口服阿法替尼导致顽固性皮疹伴瘙痒的病例分析

张露，陈岷，彭杨，朱必敏（. 重庆市垫江县人民医院药剂科，重庆 408300；. 四川省医学科学院 四川省人民医院药学部，成都 6003）

肺癌在恶性肿瘤中的发病率和死亡率均排在首位[1]，鳞状细胞癌是非小细胞肺癌中第二常见的病理组织学类型，治疗手段单一，预后较差，5年总生存率小于5%。目前研究最多的肺癌靶向药物主要是表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs），皮肤毒性反应是EGFR-TKIs最常见的治疗相关性不良反应，包括痤疮样皮疹、瘙痒、皮肤干燥、毛发改变、甲沟炎及黏膜炎等。阿法替尼为第二代EGFR-TKIs，是新型苯胺喹唑啉衍生物，作用靶点广泛，可用于含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性肺鳞癌患者，为二线治疗肺鳞癌的首个TKI类靶向药物。皮疹是阿法替尼最常见的治疗相关性皮肤毒性反应[2]，往往影响患者的生存质量，带来不好的用药体验，甚至中断治疗。现对1例口服阿法替尼导致顽固性皮疹伴瘙痒的肺鳞癌患者的病例进行分析。

1 病例概况

1.1 基本信息

患者，男，59岁，身高 167 cm，体质量50 kg。2019年12月患者因颈部包块入院，胸部CT提示：右肺下叶一2.4 cm×3.3 cm肿块影，右肺门多发肿大淋巴结。颈部淋巴结穿刺活检结果：（右颈部4区淋巴结穿刺）见鳞状细胞癌，免疫组织化学染色（IHC）：细胞角蛋白（CK）（＋）、上皮膜抗原（EMA）（＋）、细胞角蛋白5/6（CK5/6）（＋）、细胞角蛋白47（CK47）（＋）、抑癌基因P63（＋）、抑癌基因P40（＋）、细胞周期相关抗原（Ki-67）40%（＋）。诊断：右肺鳞癌伴纵膈及右锁骨上淋巴结转移（T2N3M0 Ⅲb期）。GP方案（吉西他滨 1.4 g，d1、8＋奈达铂 600 mg，d1）静脉化疗两周期后行右肺病灶、纵膈淋巴结及右锁骨上淋巴结放疗。放疗后包块缩小，继续GP方案化疗两周期后疾病进展（PD），遂调整为NP方案（长春瑞滨 40 mg ivgtt，d1、8＋奈达铂130 mg ivgtt，d1）＋重组人血管内皮抑制素（15 mg ivgtt q12 h，d1～7）化疗两周期，因患者疲乏无力于2020年8月12日开始口服乌苯美司胶囊（30 mg qd）增强免疫力。第三周期化疗后复查胸部CT提示包块增多增大，考虑PD。遂于9月1日开始口服马来酸阿法替尼片（40 mg qd）靶向治疗，同时口服安康欣胶囊（4粒，tid）辅助抗肿瘤治疗。9月9日患者面部出现Ⅰ度皮疹伴瘙痒。院外自行使用阿达帕林凝胶治疗3 d，效果欠佳，皮疹加重，遂于2020年9月12日入院。患者无药物过敏史，家族史无特殊，既往喜吸烟，每日30支，抽烟30余年，诊断后已戒烟。余无特殊。

1.2 治疗经过

入院后查体（9月12日）：生命体征平稳。双眼睑及面部稍肿胀伴发红，皮温稍高，患者面部大片弥漫潮红，可见明显化脓性小丘样皮疹凸起，伴明显瘙痒。胸部可见散在新发丘疹样皮疹。辅助检查：白细胞总数3.4×109·L－1↓，中性粒细胞绝对值1.8×109·L－1↓，嗜酸粒细胞百分比1%↑，糖类抗原（CA12-5）10.1 U·mL－1（8月30日结果为43 U·mL－1↑）。余无特殊。入院诊断：右肺鳞癌伴纵膈及右锁骨上淋巴结转移（T2N3M0 Ⅲb期）。入院予以红霉素软膏外用（tid），氯雷他定片（10 mg po qn）治疗。入院第3日患者面部仍明显发红，皮温稍高，脓疱状皮疹未见明显好转，同时颈部新增皮疹，可见抓痕，瘙痒较前加重，影响睡眠。采用美国国立癌症研究院通用不良事件术语标准4.03版（NCICTCAE v 4.03）[3]进行皮疹及瘙痒分级。患者入院时皮疹出现在面部及胸壁，随后颈部新发，约占10%～20%体表面积，属2级皮疹；瘙痒伴有抓痕，夜间睡眠受影响，属2级瘙痒。综合分析患者属中度皮肤反应。因高脂餐会降低阿法替尼的暴露量，故本药需空腹服用，临床药师建议患者于饭前1 h或饭后3 h口服马来酸阿法替尼（40 mg qd）；避免抓挠；加用氢化可的松乳膏交替涂抹，口服米诺环素胶囊（100 mg q12 h），加巴喷丁胶囊（300 mg tid，逐渐增加剂量）。医师采纳建议。入院第7日患者面部皮肤颜色稍变浅，皮温仍稍高，面部脓疱状丘疹数量及性状较前变化不明显，颈部及胸壁皮疹同前，仍述瘙痒难耐，夜间休息差。经查阅文献，临床药师建议：白日交替使用红霉素软膏与氢化可的松乳膏，睡前使用重组人表皮生长因子（EGF）凝胶；继续口服米诺环素和加巴喷丁。对症处理2 d，患者瘙痒症状稍有缓解，皮疹缓解不明显。肺鳞癌患者基因突变率低（＜5%），经传统治疗后进展的晚期患者治疗方案有限。基于患者目前口服阿法替尼治疗有效，为减缓PD，医师及患者不愿中止阿法替尼治疗。查阅相关文献后临床药师再次建议：调整阿法替尼剂量为30 mg·d－1。入院第12日（9月23日）患者皮疹有所好转，颜色转淡，部分糜烂脓点有所收敛，瘙痒较前有所缓解。经过16 d的积极治疗后，患者颈部及胸部皮疹基本消失，面部皮疹数量明显减少，颜色变浅，脓点明显收敛，瘙痒明显减轻，患者遂出院继续治疗。出院两周后随访患者，皮疹基本消失。复查胸部CT提示病灶较前稍有缩小，临床评价疾病稳定（SD）。

2 讨论

2.1 阿法替尼与皮疹的关联性评价

本患者出现皮疹时服用的药物有乌苯美司胶囊、阿法替尼片及安康欣胶囊。根据《药品不良反应的因果关系评价原则》从以下五方面进行关联性分析：

①乌苯美司说明书提及本药偶有皮疹伴瘙痒，患者化疗后单用该药18 d并未发生皮疹，联合阿法替尼后出现皮疹，故乌苯美司无时间相关性。Braden等[4]研究发现：表皮生长因子受体拮抗剂（EGFRIs）治疗相关皮疹一般在给药后7～10 d出现，1～2周达最严重。患者在服用阿法替尼第9日开始出现皮疹，并逐渐加重，具有时间相关性。

②阿法替尼药品说明书指出，本药最常见的不良反应为腹泻和皮肤相关不良事件。安康欣为中成药，辅助抗肿瘤治疗，未见有皮疹相关的文献报道。

③本患者无相关合并症，肺癌本身不会导致皮疹，排除疾病导致；合并用药中乌苯美司无时间相关性，安康欣无皮疹相关不良反应，排除合并用药导致。

④患者出现皮疹后经积极对症支持治疗症状无缓解，期间乌苯美司及安康欣均未停药未减量，将阿法替尼减量后患者皮疹症状有所缓解。

⑤为保证抗肿瘤治疗效果，患者一直未停药，没有再激发结果。

综合以上结果分析，临床药师考虑患者的皮疹为阿法替尼导致的皮肤毒性反应，不良反应评价结果为：很可能。

2.2 阿法替尼导致皮疹的机制

EGFR在皮肤角质形成细胞、皮脂腺、毛囊上皮和肺周围组织中均有表达。EGFR相关性皮疹发生主要涉信号通路、基因多态性及药代动力学等机制几方面[5-7]。寻常痤疮是由毛囊不同深度的炎症以及其他继发性反应造成的，初发损害常为白头粉刺及黑头粉刺，伴炎性丘疹、结节和囊肿，常伴有疼痛，皮脂溢出部位好发[8]；而EGFR-TKI所致的皮疹形态单一，以丘疹脓疱疹为主，可伴有瘙痒，在临床和组织病理学特征方面都不同于寻常痤疮[9-10]。患者入院前所用阿达帕林凝胶主要适用于以粉刺、丘疹和脓疱为主要表现的轻中度寻常型痤疮的局部治疗，故效果欠佳。

2.3 阿法替尼导致的痤疮样皮疹的治疗

2.3.1 皮疹的对症支持治疗 《EGFR-TKI不良反应管理》专家共识[11]推荐的治疗方案为：轻度（1级）皮疹通常只需局部使用低-中效皮质类固醇药物＋局部抗菌药物或夫西地酸乳膏，每日用1次，直至皮疹缓解；合并瘙痒可联合抗组胺药。中度（2级）皮疹还需口服四环素类药物预防或治疗继发感染，必要时可调整靶向药物剂量。重度（3～4级）皮疹需暂停靶向药物，必要时口服强的松片，重度瘙痒可口服加巴喷丁/普瑞巴林/阿瑞匹坦。本患者采用以上方案治疗后症状仍改善不明显。一个韩国多中心Ⅱ期临床试验研究[12]表明，EGF凝胶局部应用可改善厄洛替尼导致的痤疮样皮疹的综合症状，临床药师遂建议该患者加用EGF凝胶联合治疗，患者瘙痒症状有所改善。同时进行患者教育：保持局部皮肤清洁，皮肤干燥时注意保湿，避免使用刺激性护肤品，出门注意防晒，穿戴宽松衣物及鞋袜，清淡饮食。

2.3.2 阿法替尼剂量调整 阿法替尼说明书指出，出现不能耐受的2级或3级以上不良反应需中断治疗，待不良反应恢复至0/1级后减量10 mg继续使用。Nasu等[13]发现阿法替尼出现2级以上皮疹反应可能是患者长期治疗有效的一个指标。笪美红等[14]研究同样表明，阿法替尼治疗肺癌时，导致皮疹的严重程度分级越高，阿法替尼的疗效越显著。患者因皮疹入院，经过一系列对症处理后，患者症状无明显改善，无法耐受，为保证抗肿瘤治疗效果，医师及患者不愿中断治疗。多数皮肤不良反应呈剂量相关性及可逆性，临床药师积极查阅相关文献[15]发现：阿法替尼降低剂量为30 mg·d－1与标准剂量（40 mg·d－1）组治疗6个月的无进展生存期（PFS）相似，但标准剂量组患者阿法替尼相关的不良反应（包括皮疹和腹泻等）更严重。另一项多中心随机开放的Ⅱ期前瞻性临床试验[16]，阿法替尼从小剂量（20 mg·d－1）开始，根据患者耐受性，逐渐增加至50 mg·d－1，小剂量时患者的中位PFS达到预期标准，且耐受性好。但当患者剂量增加到40 mg·d－1时，常发生3/4级治疗相关不良事件。以上文献结果均提示：根据患者耐受性下调阿法替尼剂量后，可降低治疗相关不良事件的发生率及严重程度，同时不影响治疗效果。结合以上研究结果，临床药师遂提出建议，下调阿法替尼的剂量为30 mg·d－1，医师及患者采纳建议，减量使用后患者皮疹及瘙痒症状明显缓解。通过积极对症支持治疗既保证了抗肿瘤治疗的连续性又提高了患者的耐受性。

3 小结

该肺鳞癌患者口服阿法替尼后出现了顽固性皮疹伴瘙痒，为确保患者的生活质量和抗肿瘤治疗的连续性，临床药师积极查阅相关文献，全程协助医师，通过积极对症支持治疗及下调靶向药物阿法替尼的剂量后，在未中断治疗的前提下，顽固性皮疹伴瘙痒得到有效控制，同时保证了抗肿瘤治疗的效果。