临床药师参与1例骨肉瘤化疗患儿严重恶心呕吐的药学实践

司霞，黄琳，于芝颖，封宇飞（北京大学人民医院，北京 100044）

骨肉瘤是骨科肿瘤中发病率最高的原发于骨组织恶性肿瘤，好发于儿童，大剂量联合化疗使骨肉瘤的5年总生存率从15%～20%提高到55%～80%，但不良反应也随之增多，其中化疗所致恶心呕吐（chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV）是骨肉瘤患儿化疗过程中常见的不良反应，严重CINV 不但可导致患儿脱水、电解质紊乱、营养不良，还会对肿瘤患儿的心理造成负面影响，降低生活质量，降低患儿治疗的依从性，影响化疗的顺利进行甚至中断化疗。国际上已有少数止吐指南[1-2]为儿童CINV 的防治提供参考依据，但目前我国尚未发布关于儿童CINV 的相关指南。儿童是特殊群体，不是成人的缩影，因此，在临床实践中，临床药师协助医师，运用循证医学，促进儿童CINV 止吐方案的合理使用具有重要意义。

1 病例资料

患儿，男，13 岁，身高160 cm，体质量39.5 kg，体表面积1.33 m2。主因“右股骨远端骨肉瘤术后2月余”于2018年10月12日入院。患儿术前行APMMIAP 方案新辅助化疗，具体为洛铂70 mg ＋多柔比星脂质体70 mg、甲氨蝶呤12 g ＋长春地辛3 mg、异环磷酰胺15 g。于2018年8月1日全麻下行右股骨下段肿瘤切除术＋人工膝关节置换术，术后病理提示骨肉瘤。于2018年8月22日行顺铂130 mg ＋多柔比星脂质体60 mg 化疗。于2018年9月16日行甲氨蝶呤16 g ＋长春地辛3 mg 化疗，此次化疗期间患儿出现严重CINV，给予甲氧氯普胺5 mg po tid 解救治疗，呕吐症状缓解。为求进一步诊治收入本院。

入院完善相关检查，血常规示：白细胞计数（WBC）3.76×109·L－1，中性粒细胞百分比（NE）50.0%，血红蛋白浓度110 g·L－1，血小板计数177×109·L－1。血生化示：丙氨酸氨基转移酶（ALT）37 U·L－1，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）29 U·L－1，乳酸脱氢酶（LDH）142 U·L－1，碱性磷酸酶（ALP）246 U·L－1。入院查体，体温36.5 ℃，脉搏76 次·min－1，呼吸18 次·min－1，血压120/80 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）。神志清楚，ADL 评级1 级，全身浅表淋巴结无肿大，双肺呼吸音清，未闻及啰音，心脏听诊（－），腹平软，无压痛及反跳痛。右膝可见长约15 cm 手术瘢痕，愈合良好。入院诊断：股骨远端骨肉瘤、恶性肿瘤术后化疗。

2 主要治疗经过

入院后完善相关检查，无明显化疗禁忌，于次日开始化疗，方案为异环磷酰胺3 g qd d1～d5，同时予以昂丹司琼注射液16 mg qd、地塞米松磷酸钠注射液5 mg qd 进行预防性止吐治疗。化疗开始后5 min 左右，患儿出现恶心、呕吐，医师给予甲氧氯普胺10 mg 肌内注射进行解救性治疗。10 min 后患儿出现双手僵硬、无力，大汗，面部肌肉抽搐、舌根发硬，考虑为甲氧氯普胺所致锥体外系反应，予停用甲氧氯普胺，立即静脉补液，并静脉推注地西泮注射液10 mg，5 min 后患儿上述症状消失，化疗顺利完成。临床药师评估止吐方案偏弱，建议加用阿瑞匹坦加强止吐，医师采纳建议。化疗第2日，患儿恶心、呕吐无明显缓解，呕吐5～6 次·d－1，日呕吐量约1500 mL，影响进食并拒绝继续化疗。医师欲肌内注射异丙嗪进行解救，临床药师建议选用奥氮平进行解救性治疗，同时建议患儿清淡饮食，少食多餐，可看电视或听音乐转移注意力。后患儿未诉明显恶心、呕吐，除嗜睡外未发生其他不良反应，化疗过程顺利。考虑患儿存在预期性恶心呕吐，需加强对患儿的心理支持和信息支持。

3 讨论

3.1 严重CINV 的原因

患儿此次输注的大剂量异环磷酰胺具有高致吐风险，对于接受高度催吐风险化疗方案的患儿，癌症支持疗法多国学会（MASCC）/欧洲肿瘤内科学会（ESMO）（2016 版）指南[1]和安大略湖指南（2017 版）[2]推荐应用5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和阿瑞匹坦三联止吐方案。本例患儿采用的是昂丹司琼联合地塞米松的二联止吐方案，止吐方案强度不足可能是导致严重CINV 的主要原因。此外，患儿既往CINV 控制不佳，此次化疗开始数分钟后即出现恶心、呕吐，判断其还伴有预期性恶心呕吐。预期性恶心呕吐是在给予化疗药物之前发生的恶心和呕吐，目前普遍认为它是一种经典的条件反射模型，受环境影响。文献报道，大约25%～30%的患者在进行第4 个疗程的化疗前会发生预期性恶心呕吐，如果患者使用的是高催吐性药物，预期性恶心呕吐的发生率高达60%～70%，严重降低患者的生活质量，甚至有25%～30%的患者不得不终止化疗[3]。

3.2 加强性止吐药物的加入

阿瑞匹坦是阻断P 物质致吐效果的NK1受体拮抗剂[4]，我国药品说明书中注明“有关儿童使用本品的安全性和有效性尚未确定”，因此，国内医师很少会超说明书将阿瑞匹坦用于治疗儿童CINV。目前，已有多项研究对儿童使用阿瑞匹坦联合5-HT3受体拮抗剂的方案进行探索[5-6]，结果表明，联合阿瑞匹坦方案组可以显著提高CINV 的急性和迟发性阶段的完全缓解率，未见严重不良反应，为指南中儿童单日或多日高催吐风险CINV 预防方案（阿瑞匹坦＋5-HT3受体拮抗剂＋地塞米松）的推荐提供了强证据。2015年9月2日，FDA 批准阿瑞匹坦胶囊用于12～17岁和年龄＜12 岁且体质量＞30 kg 的儿童。2015年12月21日，FDA 批准阿瑞匹坦口服混悬剂用于≥6 个月的儿童。但是，阿瑞匹坦在儿童中使用需要结合其年龄和体质量个体化给药，对于12～17 岁儿童，第1日口服125 mg，第2～3日口服80 mg；对于6 个月～12 岁儿童，第1日按3 mg·kg－1给药，第2～3日按2 mg·kg－1给药。在相互作用方面，阿瑞匹坦是一种剂量依赖性CYP3A4 的抑制剂，而地塞米松是CYP3A4的底物，因此与阿瑞匹坦合用时，地塞米松每日剂量需要减少50%[7]。

3.3 解救性止吐药物的选择

爆发性呕吐是指即使进行预防处理但仍出现的呕吐，需要进行“解救性治疗”。原则上增加不同类型的止吐药物，可以增强止吐疗效。安大略湖指南[8]推荐奥氮平联合5-HT3受体拮抗剂＋地塞米松＋阿瑞匹坦预防急性CINV。对于不能接受奥氮平的患儿，＞1 岁的患儿可考虑应用甲氧氯普胺。

本例患儿在化疗第1日即出现爆发性CINV，医师应用甲氧氯普胺进行解救性止吐治疗时发生了锥体外系不良反应。甲氧氯普胺是中枢性止吐药，主要通过阻滞多巴胺受体而抑制延髓催吐化学感受器和脑干网状结构产生止吐效应。儿童黑质致密带内的多角形细胞色素含量少，功能不成熟，多巴胺产量相对较少，与成人相比更易发生锥体外系反应。因此在临床中要注意加强对患儿用药史的询问，结合患儿的临床表现做出快速准确的判断，掌握好药物的不良反应及处理原则，对于治疗至关重要，也可以有效消除患儿及家属的恐慌情绪。

患儿增加阿瑞匹坦后仍有爆发性呕吐，医师欲使用异丙嗪进行解救治疗。异丙嗪是吩噻嗪类抗组胺药，常规剂量也可能导致锥体外系反应[9]，原因为异丙嗪可使黑质损害，通路神经纤维变性，导致纹状体失去抑制作用，乙酰胆碱的兴奋作用相对增强，胆碱能神经占优势，因而发生锥体外系反应。奥氮平是一种非典型苯二氮䓬类抗精神病药，可与脑内5-HT、多巴胺D1～4受体、毒蕈碱M1～5、肾上腺素α1和组胺H1受体结合后发挥拮抗作用，与止吐作用机制重叠，为治疗CINV 提供依据[10]。一项多中心回顾性研究[11]表明，儿童患者接受奥氮平（平均初始剂量0.1 mg·kg－1）预防急性或治疗CINV 的完全缓解率为65%，其常见不良反应为短期镇静和体重增加，呈剂量相关性。严重CINV 导致患儿心理负担较大，会对化疗产生恐惧，而奥氮平有助于改善患者的情绪、睡眠、食欲和整体生活质量，提高患者治疗的依从性[12]。临床药师建议采用奥氮平4 mg po qd 进行解救治疗，医师采纳建议，后患儿恶心呕吐明显缓解，顺利完成化疗。

3.4 提高依从性

调查显示[13-14]，临床实践和止吐指南之间的依从性差是目前CINV 治疗中存在的突出问题，其中医师对指南不熟悉是依从性较差的原因之一。因此，临床药师需要与医师保持良好的沟通。此外，患者对止吐方案治疗依从性差，止吐治疗达不到效果，也让医师无法掌握CINV 的治疗情况。由于儿童与成人的认知不同，因此临床药师不但要对患儿进行教育，还需要重视照顾者的心理健康，向照顾者提供心理支持。日常生活中，建议患儿多读休闲娱乐类书籍，多听舒缓的音乐，转移注意力。饮食上，建议患儿少食多餐，进食清淡、易消化、营养丰富的食物。同时指导患者正确使用止吐等药物，如阿瑞匹坦胶囊应在化疗前1 h 服用，第1日服用125 mg，第2～3日早晨服用80 mg。奥氮平是一种新型非典型抗精神病药物，为了消除患儿及其家属的用药疑虑，向患儿及其家属解释奥氮平对多种神经递质受体具有亲和力，可以有效防治CINV，不良反应少且轻微，最常见不良反应是嗜睡，为了防止发生过度嗜睡，应从小剂量开始服用。该患儿在应用甲氧氯普胺解救时发生了锥体外系反应，患儿及其家属比较恐慌，告知其与成人相比，儿童由于肝肾功能、血脑屏障及神经系统发育不完善，更容易发生锥体外系反应，但通常可逆，停药后对症治疗，预后良好。

本次治疗过程中，临床药师参与到治疗团队中，通过循证医学对骨肉瘤化疗患儿CINV 预防用药、CINV 控制情况进行综合分析，开展药学监护，保证化疗顺利进行，进一步促进了合理用药。