吉非替尼致药物性肝损伤1例

贾东丽，张阳，韩欢欢（.邯郸市第一医院药学部，河北 邯郸 05600；.邯郸市第一医院胸外科，河北 邯郸05600）

肺癌是目前全世界发病率和病死率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌总发病率的80%～85%[1]，在NSCLC 患者的致癌驱动基因中，表皮生长因子受体（EGFR）基因的突变比例最高，约为50.2%[2]，针对该基因突变的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFRTKI）现已被广泛应用于临床。与传统化疗相比，EGFR-TKI 具有较少的不良反应和较高的安全性及有效性[3]，避免了传统细胞毒类化疗药物常见的恶心、呕吐、脱发和骨髓抑制等不良反应，但EGFR-TKI 有其特有的不良反应。吉非替尼是第一个用于治疗NSCLC 的EGFR-TKI，其不良反应主要包括皮疹、腹泻、甲沟炎、肝损伤、间质性肺疾病等，这些不良反应的发生会导致靶向治疗药物减量或中断，从而影响抗肿瘤治疗。本文对1 例应用吉非替尼后出现急性药物性肝损伤（DILI）的案例进行分析，以期为临床安全用药提供参考。

1 病史资料

患者，女，54 岁，身高160 cm，体质量50 kg。2018年4月因体检行胸部CT 检查示：左肺下叶占位性病变，行气管镜检查刷片示：有腺癌细胞。4月22日行胸腔镜左肺下叶切除术＋纵隔淋巴结清扫术，术后诊断：左肺下叶浸润性腺癌（T2N2M0 ⅢA 期）（腺泡型，乳头型，微乳头型）。既往无特殊病史，无食物及药物过敏史。

2018年5—8 月行培美曲塞800 mg d1 ＋卡铂500 mg d2 方案化疗3 个周期，6月13日行基因检测示E19缺失，6月16日开始应用吉非替尼靶向治疗。8月15日（第4 周期化疗前）复查提示肝功能异常[谷丙转氨酶（ALT）997 U·L－1↑，谷草转氨酶（AST）1029 U·L－1↑，碱性磷酸酶（ALP）209 U·L－1↑，γ-谷氨酰转肽酶（γ-GGT） 271 U·L－1↑，总胆红素（TBil） 25.3 μmol·L－1↑]，医师考虑可能为化疗药物所致肝损伤，暂停化疗及靶向治疗，并给予保肝治疗（还原型谷胱甘肽＋异甘草酸镁）。9月26日复查肝功能各项指标较前明显好转（ALT 49 U·L－1↑，AST 67 U·L－1↑，ALP 102 U·L－1，γ-GGT 81 U·L－1↑，TBil 11.2 μmol·L－1），后逐渐停用保肝治疗药物。医师及患者考虑到疾病治疗的重要性，2018年12月13日开始继续应用吉非替尼单药治疗，2019年1月1日复查肝功能再次出现异常（ALT 1144 U·L－1↑，AST 1177 U·L－1↑，ALP 263 U·L－1↑，γ-GGT 483 U·L－1↑，TBil 69.3 μmol·L－1↑），行腹部增强CT 示肝胆胰脾无异常，医师、药师均考虑为急性DILI，立即停用吉非替尼，给予保肝治疗（还原型谷胱甘肽＋异甘草酸镁＋熊去氧胆酸），定期复查。2019年2月21日检查示肝功能各项指标明显下降，但之后出现一过性升高，2019年9月3日肝功能恢复正常。保肝治疗期间医师建议患者更换为埃克替尼继续靶向治疗，患者担心药物不良反应，坚持暂停抗肿瘤治疗。

2019年12月18 日复查示疾病进展（颅脑多发转移、双肺多发转移），2019年12月—2020年1月给予培美曲塞＋卡铂＋重组人血管内皮抑制素＋奥希替尼治疗2 个周期，2020年2月13日给予培美曲塞＋重组人血管内皮抑制素＋奥希替尼治疗1 个周期，后因血小板Ⅱ度减少（63×109·L－1）一直应用重组人血管内皮抑制素联合奥希替尼方案维持。2020年2月10日疗效评价为部分缓解，之后定期复查疗效评价为稳定，患者一直应用奥希替尼（80 mg qd）治疗，用药期间定期复查肝功能均未见异常。

2 分析讨论

2.1 不良反应关联性评价

根据国家药品不良反应监测的关联性评价原则：① 患者用药前肝功能正常，应用吉非替尼约2 个月后出现肝功能异常；② 吉非替尼说明书及文献资料[4]指出其可致转氨酶、总胆红素升高，且极为常见；③ 患者停用吉非替尼并保肝治疗1个月后，肝功能各项指标好转；④ 为控制肿瘤，患者再次应用吉非替尼后肝功能再次出现明显异常，停药并保肝治疗后好转，后更换为奥希替尼治疗期间肝功能未再出现异常；⑤ 患者左肺下叶浸润性腺癌术后，无肝炎病史，复查腹部CT 排除肝转移及其他肝脏疾病，故可以排除疾病本身所致肝功能异常。因此，该患者使用吉非替尼与肝损伤因果关系评价为肯定。

2.2 发生不良反应原因分析

2.2.1 食物药物相互作用 吉非替尼与抑酸剂、CYP3A 抑制剂、CYP3A4 诱导剂或CYP2D6 抑制剂同时应用时肝毒性发生率可能增加[5-6]。食物如西柚和葡萄柚（汁）具有强效 CYP3A4 酶抑制作用，与吉非替尼同时应用可致吉非替尼血药浓度增加，导致不良反应发生。另外，饮酒亦可加重肝损伤。该患者应用吉非替尼期间未合并使用其他药物，服药期间亦未饮酒或食用西柚和葡萄柚（汁），故可排除食物药物相互作用的影响。

2.2.2 患者自身因素 首先，有研究显示基因突变类型、肿瘤分期、rs1065852 位点基因型不同均是肝损害的独立因素：肿瘤Ⅳ期肝损害发生风险率为Ⅰ期的4.729 倍[7]；EGFR 21 L858R突变的肝损伤发生风险率为EGFR 19del缺失的0.492倍（即负相关），肝毒性的严重程度与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）1 rs13515 的遗传突变相关[8]；单核苷酸基因多态性（SNP）：AA 和GA型的肝损伤发生风险率分别为GG 型的2.276 倍和2.797 倍。该患者为肿瘤Ⅳ期及第19 位外显子缺失，这可能是其肝损伤的主要原因之一；其次，吉非替尼在体内主要经肝脏CYP450 酶系中的CYP3A4/5、CYP1A1 和CYP2D6 代谢，其肝毒性与CYP2D6 的基因多态性有关，但该患者CYP2D6 的基因多态性未检测。

2.3 药物性肝损伤时的治疗药物调整

参考《药物性肝损伤诊治指南》[9]，该患者诊断为DILI，肝细胞损伤型，急性，RUCAM 10 分（极可能），严重程度2 级。参考美国 FDA 制订药物临床试验中出现DILI 的停药原则，该患者ALT 及AST 均＞8 ULN，应立即停药，并给予保肝治疗。参考《肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识》[10]，急性期建议使用1～2 种解毒护肝药＋抗炎护肝药治疗，待血清生化指标稳定或好转，可改为抗炎护肝药＋必需磷脂类药物治疗。医师急性期立即停药，并应用异甘草酸镁＋还原型谷胱甘肽保肝治疗合理。

患者两次应用吉非替尼后均出现肝损伤，停药近1年复查疾病进展（颅脑多发转移、双肺多发转移）。查阅文献资料有以下几种方案：

① 吉非替尼减量使用：有研究显示减量使用仍可抑制肿瘤生长，但也可能面临疾病较快进展的风险[11-12]。

② 换用其他EGFR-TKI 如厄洛替尼、埃克替尼、奥希替尼等。有研究报道，对于吉非替尼所致肝毒性的患者，换用厄洛替尼，同时加强肝功能监测，可能是不错的替代方案，但也可能再次出现肝损伤。

③ 换用化疗：不能耐受靶向药物治疗的患者可换用培美曲塞、紫杉醇、多西他赛或吉西他滨和铂类药物联合的方案[13]。

患者再次行基因检测（血液标本）提示E19突变，参考2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）《非小细胞肺癌诊疗指南》[14]，EGFR 突变阳性Ⅳ期非小细胞肺癌应给予EGFR-TKI 类药物如一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代阿法替尼、达克替尼，三代奥希替尼治疗，故医师建议患者继续应用EGFR-TKI 类靶向治疗，下一步EGFR-TKI品种如何选择值得深思。研究显示[15-17]阿法替尼、达可替尼、奥希替尼疗效优于一代EGFR-TKI；二代EGFR-TKI 较一代EGFR-TKI 具有更优的疗效，但不良反应也显著增加，近2/3 的患者因不良反应需要进行剂量调整；三代EGFR-TKI 奥希替尼较一代EGFR-TKI 显著延长无进展生存期（PFS），且具有更好的颅内病灶控制效果。故医师药师共同分析建议患者选用颅内转移癌疗效好且不良反应相对小的奥希替尼[18-20]，并监测肝功能，患者接受此治疗方案。另外，对于Ⅳ期驱动基因阳性非小细胞肺癌的联合治疗模式，EGFR-TKI 联合化疗或抗血管生成治疗也为一线选择，但该患者奥希替尼＋培美曲塞＋卡铂＋重组人血管内皮抑制素的四药联合方案是否合理还需要进一步循证证据支持。

3 小结

EGFR-TKI 能改善晚期NSCLC 患者的临床结局，目前成为NSCLC 治疗的重要部分，EGFRTKI 有其特有的不良反应，但多数不良反应是可防、可控的。本文阐述了1 例应用吉非替尼后出现急性DILI 的案例，对其原因进行分析，并对患者用药过程进行监护教育，保障了患者用药安全。该病例提示，临床医师与药师均应密切关注EGFR-TKI 药物不良反应，做好患者宣教、及早识别和积极采取有效干预措施，使EGFR-TKI 所致不良反应最小化，避免不必要的减量或过早停药而中断有效治疗，保障患者用药安全、有效。