替加环素致肾移植术后急性胰腺炎3例分析

徐刚，徐萍，周艳钢*，刘芳，杜维娜（1.中南大学湘雅二医院药学部，长沙 10011；2.中南大学临床药学研究所，长沙 10011；.湖南攸县人民医院药剂科，湖南 株洲 1200；.湖南湘潭县中医医院药剂科，湖南 湘潭11100；.陕西宝鸡市人民医院药剂科，陕西 宝鸡 721000）

替加环素是首个用于临床的甘氨酰环素类（glycyclines）抗菌药物，通过与细菌核糖体30S亚基结合，阻碍氨酰-tRNA进入核糖体A位点，从而抑制细菌蛋白质合成及生长[1]。替加环素对常见G＋菌、G－菌、非典型致病菌及厌氧菌均具有抗菌活性，且对临床大多数耐药G＋及G－菌有较高的敏感性[2-3]，广泛用于复杂性皮肤软组织感染、复杂腹腔感染及多重耐药菌所致院内感染的治疗[4]。

肾移植患者术后并发症较多，偶有移植后急性胰腺炎发生的报道，主要诱因包括感染、胆道疾病、高脂血症等，另外，移植患者围术期用药复杂，药物性因素也可能是诱因之一[5-6]。替加环素常见的不良反应为消化道反应，如恶心、呕吐，随着其在临床应用的日益增多，导致胰腺炎发生的不良反应时有报道。自2009年起，替加环素说明书均特别提示用药过程中应警惕胰腺炎的发生。本文收集了3例肾移植术后发生急性胰腺炎的病例，分析替加环素与肾移植术后发生急性胰腺炎的相关性，为临床安全用药提供参考。

1 病例资料

1.1 病例1

患者男性，42岁，2017年7月体检时发现肌酐升高（399.3 μmol·L－1↑），未予重视，后肌酐逐渐升高，2018年1月确诊为尿毒症，CKD5期，开始规律血液透析治疗。透析期间肌酐维持在600～700 μmol·L－1↑，每日尿量约500 mL。患者否认食物、药物过敏史。2018年6月8日行脑死亡供者（DBD）肾移植术，术后予美罗培南1 g q8 h、替考拉宁200 mg qd 联合卡泊芬净50 mg qd（首剂70 mg）预防感染；环孢素A、吗替麦考酚酯及甲泼尼龙抗排异治疗。6月13日患者出现胸闷气促、发热，肺部CT提示胸腔积液合并肺部感染，痰培养回报泛耐药鲍曼不动杆菌感染，遂停用美罗培南及替考拉宁，予头孢哌酮钠舒巴坦钠2 g q8 h联合替加环素50 mg q12 h（首剂100 mg）治疗，余治疗药物不变。6月20日患者无发热，胸闷气促较前明显好转，感染指标下降。6月23日患者诉腹痛腹胀，无明显恶心呕吐，血清淀粉酶443.3 u·L－1↑，脂肪酶526.1 u·L－1↑。腹部CT示胰腺周围少量渗出，腹腔及盆腔积液，考虑为急性胰腺炎。患者肌酐119.3 μmol·L－1，肝功能及血脂基本正常，考虑药物性胰腺炎（DIAP）可能，停用替加环素、卡泊芬净，同时予禁食、开塞露通便、奥美拉唑抑酸、生长抑素抑酶等对症处理。6月25日，腹胀腹痛仍较明显，脂肪酶526.1 u·L－1↑，胰淀粉酶487.2 u·L－1↑。6月27日，腹胀腹痛较前好转，脂肪酶305.0 u·L－1↑，淀粉酶340.8 u·L－1↑。6月30日，患者腹痛腹胀不明显，无恶心呕吐，血淀粉酶（54.4 u·L－1）及脂肪酶（26.3 u·L－1）明显下降，开始流质饮食。7月5日，患者无特殊不适，停用生长抑素。8月6日，患者肾功能恢复良好，予以出院。

1.2 病例2

患者男性，23岁，2年余前发现尿蛋白3＋，诊断为“慢性肾炎”，给予口服药物治疗，效果欠佳，肌酐逐渐升高（约1400 μmol·L－1↑），1年前开始规律血液透析治疗，每周3次，现每日尿量200～300 mL。患者于2018年9月11日行DBD供肾肾移植术，术后予以头孢哌酮钠舒巴坦钠2 g q12 h、替加环素50 mg q12 h（首剂100 mg）联合卡泊芬净50 mg qd预防感染，他克莫司、吗替麦考酚酯及甲泼尼龙抗排异。9月19日，患者诉上腹部不适伴轻压痛、无反跳痛，血清淀粉酶246.4 u·L－1，尿淀粉酶41.7 u·L－1。9月20日，患者腹胀逐渐加重，伴头晕、乏力、恶心、呕吐，上腹轻压痛，叩诊呈鼓音，血清淀粉酶1250.8 u·L－1↑，尿淀粉酶776.3 u·L－1↑，谷丙转氨酶53.2 u·L－1↑，谷草转氨酶30.1 u·L－1，总胆红素22.9 μmol·L－1，直接胆红素11.3 μmol·L－1。腹部CT示：胰腺肿胀并胰周渗出、积液。患者既往无胰腺炎、胆结石及高脂血症等，无饮酒史，考虑DIAP可能。予以禁食、口服硫酸镁导泄、奥美拉唑抑酸、生长抑素持续泵入抑酶等对症处理。同时停用替加环素、头孢哌酮钠舒巴坦钠，予美罗培南0.5 g q8 h，余治疗不变。停药3日后，患者腹胀腹痛、精神状态较前好转，无恶心、呕吐，淀粉酶414.2 u·L－1，尿淀粉酶179.8 u·L－1，考虑既往亦有他克莫司诱发胰腺炎的报道，将他克莫司改为环孢素抗排异治疗。9月26日患者无腹痛腹胀，血清淀粉酶59.8 u·L－1，予以流质饮食，停用生长抑素。

1.3 病例3

患者男性，28岁，8年前体检发现尿蛋白3＋，3年前自觉无力、泡沫尿、夜尿增多，查肌酐约800 μmol·L－1↑，给予护肾、排毒等对症治疗，效果不佳。于2014年2月开始规律血液透析治疗，每周2～3次。患者于2018年9月7日行DBD供肾肾移植术，围术期予头孢哌酮钠舒巴坦钠2 g q12 h、替加环素50 mg q12 h（首剂100 mg）联合卡泊芬净50 mg qd预防感染，他克莫司、吗替麦考酚酯及甲泼尼龙片抗排异，肾功能逐渐恢复，肌酐123.7 μmol·L－1。9月16日患者无明显诱因出现腹痛，9月17日腹痛明显加重，伴恶心，无呕吐，腹部CT示正常胰腺组织，但血清淀粉酶（977.4 u·L－1）及尿淀粉酶（211.1 u·L－1）显著升高，不排除急性胰腺炎可能。患者肝功能、血脂基本正常，考虑药物因素可能性大，停用替加环素和头孢哌酮钠舒巴坦钠，改美罗培南0.5 g q6 h，停用他克莫司，改环孢素软胶囊抗排异，同时予以禁食、硫酸镁导泄、奥美拉唑抑酸、生长抑素持续泵入抑酶等对症处理。9月18日，患者诉腹痛缓解，血清淀粉酶111.4 u·L－1。9月21日患者腹痛消失，血清淀粉酶48.2 u·L－1，尿淀粉酶10.3 u·L－1。9月24日，患者无不适，血清淀粉酶24.7 u·L－1，取消禁食，停用生长抑素。

2 讨论

2.1 替加环素致胰腺炎的关联性分析

胰腺炎是由多种病因引起胰酶激活，继而导致胰腺组织局部化学炎症反应。胆道疾病（30%～60%）及酗酒（15%～30%）是胰腺炎的主要诱因[6-7]，其他病因包括手术与创伤、感染[8]、高脂血症、高钙血症、自身免疫性疾病、药物等。DIAP占所有急性胰腺炎病例的0.1%～2%[9-10]。

本文中的3位患者都是在肾移植术完成一周后发生急性胰腺炎，既往均无胆道疾病、自身免疫性疾病及酗酒史，血脂及肝功能基本正常，病毒检测阴性，因此认为DIAP可能性大。3位患者在急性胰腺炎发生前共同使用的药物有替加环素、头孢哌酮钠舒巴坦、卡泊芬净、环孢素、吗替麦考酚酯、呋塞米及甲泼尼龙，其中2名患者使用了他克莫司。发生胰腺炎后3名患者都立即停用了替加环素，2名患者停用了头孢哌酮钠舒巴坦，1名患者停用了他克莫司，其余药物治疗方案不变，并予以对症处理，后胰腺炎症状逐渐缓解。从时间关联性考虑，替加环素、头孢哌酮钠舒巴坦及他克莫司均可能引起胰腺炎。

头孢菌素类引起胰腺炎的报道罕见，仅有头孢曲松的个案报道。其机制可能是头孢曲松与胆汁中钙盐形成假性结石症[11]，造成胆道梗阻从而诱发胰腺炎。头孢哌酮钠舒巴坦无胆汁淤积的不良反应，且既往无相关病例报道，因此药师认为本文的3个病例因头孢哌酮钠舒巴坦引起胰腺炎的可能性较小。

他克莫司诱发肾移植术后胰腺炎的案例已有文献报道[12]，其机制尚不明确，推测可能与他克莫司浓度过高有关。本文中两名患者的他克莫司浓度均控制在目标范围之内（＜15 mg·L－1），且其中1名患者出现胰腺炎后并未立即停用他克莫司，症状仍然得到了控制。因此，本文中3名患者由他克莫司导致胰腺炎的可能性较小，但其协同作用不能排除。

Badalov等[13]收集了1955—2006年文献报道的1214例DIAP案例，通过分析DIAP发生的时间关联性、是否存在激发试验以及案例报道的数量将诱发胰腺炎的可疑药物分为Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ五类。Ⅰa类为最可能导致胰腺炎的药物，其标准为至少有1例病例报道，激发试验阳性，并可排除其他导致胰腺炎的原因。四环素类药物即属Ⅰa类，其导致胰腺炎的风险较明确。替加环素的化学结构、药代动力学特征与四环素类药物相似，其不良反应也与四环素类似，其诱发胰腺炎的概率约为0.1%～1%[14]，自上市以来，共有18例替加环素诱导胰腺炎的案例报道[14-28]。本文中3名患者发生胰腺炎前均使用了替加环素，用药10 d左右出现胰腺炎症状，停用替加环素并对症处理4 d后，3名患者的胰腺炎症状明显好转。按照药品不良反应因果关系判断的5项原则，3名患者不良反应的出现与药物使用符合以下4项：① 不良反应的发生与替加环素的使用存在合理的时间关系；② 该反应具有发生的理论基础；③ 停用替加环素后胰腺炎症状均逐渐好转；④ 可以基本排除疾病及其他处理因素造成的可能。因此认为该不良反应的发生与替加环素的使用之间的关联性为“很可能”。

2.2 替加环素致胰腺炎的可能机制

替加环素导致胰腺炎的具体机制尚不明确，推测可能与四环素类引起胰腺炎的机制相似。包括以下3种可能：① 四环素类在体内产生一种结构不明的有毒代谢产物，从而诱发胰腺炎[14]；② 四环素类药物通过抑制肝细胞内30S核糖体亚基在mRNA中的翻译转录抑制蛋白质的合成，促进有缺陷的蛋白质不断积累造成堵塞，进而抑制三酰甘油的释放，导致胰腺炎的发生[29]；③ 胆汁中高浓度的四环素类药物可能为诱导胰腺炎发生的原因。有报道称替加环素诱导胰腺炎可能与剂量相关，大剂量（100 mg q12 h）使用时其诱导胰腺炎发生率明显升高[30]。目前，替加环素的药动学研究尚不充分，药物及其代谢产物在体内的分布、与机体的相互作用尚不明确，因此其诱发胰腺炎的机制仍有待进一步研究。

替加环素引起的胰腺炎，由于文献报道数量有限，发生的规律性还需要更多资料的支持。已有的18例案例报道中，大多数患者年龄偏高，其中4例存在自身免疫系统疾病，另有6例为肾移植术后患者，提示在临床治疗中应多关注这些特殊人群。文献报道肾移植术后患者急性胰腺炎的发生率为2%～5%[31]，对于既往无胆道疾病及酗酒史的患者，药物是其最重要的诱发因素。肾移植术后常用的抗排异药物，如他克莫司、吗替麦考酚酯及糖皮质激素等，均能诱发胰腺炎，当其与替加环素合用时也许会导致胰腺炎发生率增加。另外，替加环素部分经肾排泄，肾移植患者术后早期肾功能暂未恢复，可能导致替加环素体内药物浓度偏高，也是增加其导致胰腺炎发生的危险因素。

3 小结

随着替加环素在临床的广泛应用，其引起胰腺炎的不良反应报道逐渐增多，药物浓度偏高及合并使用其他可致胰腺炎的药物可能是其诱发胰腺炎的高危因素。肾移植患者术后用药复杂且肾功能暂未恢复，容易导致药物在体内蓄积，使其较普通患者可能更易发生DIAP，因此，肾移植术后患者应慎用替加环素，如必需使用应尽量给予最小剂量，并密切关注患者有无腹痛、腹胀等症状，并及时监测血清淀粉酶和脂肪酶水平，必要时进行腹部CT 检查，一旦确诊应立即停药并对症处理。