注射用前列地尔干乳剂合理应用评价标准的建立及应用

程军，汪龙，朱玲娜（安徽省蚌埠市第三人民医院药学部，安徽 蚌埠 233000）

前列地尔注射剂为外源性前列腺素E1制剂，具有扩张微小动静脉、改善微循环、抑制血小板聚集、保护细胞等药理作用[1]。一项来源于全国159 家医院信息系统中关于前列地尔注射剂的住院患者使用调查分析，发现前列地尔注射剂临床应用非常广泛[2]。国家卫健委发布了第一批20种国家重点监控合理用药药品目录（化药及生物制品），前列地尔名列其中[3]，因此有必要对前列地尔注射剂开展处方点评，加强监控。本研究通过建立前列地尔合理应用评价标准，对某三甲医院住院患者使用注射用前列地尔干乳剂进行回顾性分析及合理性评价，为临床合理应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 建立注射用前列地尔干乳剂合理应用评价标准

以注射用前列地尔干乳剂药品说明书[4]为基础，结合国内外相关的临床诊疗权威指南[5-7]，查阅《马丁代尔药物大典（原著第37版）》[8]及相关文献[9-12]，结合本院实际，初步拟订了基于循证医学基础上的注射用前列地尔干乳剂合理应用评价标准，并利用专家咨询法，咨询医院药事管理与药物治疗学委员会专家库中的具有高级职称的4名内科医学专家及2名药学专家，就拟订的注射用前列地尔干乳剂合理应用评价标准的科学性、合理性及临床实际可行性进行论证和完善，以达到评价结果客观、准确，具有可操作性。具体标准如表1。

表1 注射用前列地尔干乳剂合理应用评价标准Tab 1 Evaluation criteria for the rational use of alprostadil dry emulsion

1.2 资料来源

通过医院HIS系统抽取2019年1月1日—8月30日住院病历中使用注射用前列地尔干乳剂（规格：5 μg/支，重庆药友制药有限公司）的所有医嘱，采用回顾性研究方法，通过病历号调取并详细阅读相关患者的相关信息，如患者合并有多种诊断疾病，通过与临床医师沟通，征询临床实际情况，选取与注射用前列地尔干乳剂治疗目的相符的诊断。诊断符合ICD-10编码标准。

2 结果

2.1 患者一般资料

临床应用注射用前列地尔干乳剂共计116例患者，分布在9个科室。其中，神经内科45例、神经外科27例、耳全科医学科15例、心内科11例、鼻喉科7例、重症医学科5例、内分泌科3例、普外科2例及血液科1例。男65例（56.0%），女51例（44.0%）。患者的平均年龄（66.8±15.2）岁。各年龄段患者使用例数为：30岁以下3例，31～40岁4例，41～60岁25例，61～80岁62例，80岁以上22例。

2.2 用药合理性评价

116例患者中，注射用前列地尔干乳剂常见不合理用药类型为用法不适宜（116例，100.0%）及无适应证用药（91例，78.4%）。具体内容见表2。

表2 注射用前列地尔干乳剂不合理用药统计Tab 2 Irrational use of alprostadil dry emulsion

3 讨论

3.1 有循证医学的超适应证用药

本研究调查发现，注射用前列地尔干乳剂适应证合理的病例仅25例，符合药品说明书适应证7例，有循证医学的超说明书用药18例，其中用于突发性耳聋/听力丧失8例（耳鼻喉科6例和全科医学科2例），糖尿病足及糖尿病性周围神经病7例（全科医学科5例、心内科1例和重症医学科1例），肺动脉高压3例（心内科2例和血液内科1例）。《马丁代尔药物大典》 （原著第37版）收录了前列地尔用于听力丧失[8]，可能与前列地尔增加耳蜗血流量和氧气支持有关。日本的前列地尔说明书中已经批准可用于改善糖尿病皮肤溃疡[13]，《内分泌学》[14]收录了前列腺素E1可通过改善微循环以及神经传导速度，用于糖尿病神经病变及糖尿病足的治疗；《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》[6]及《中国糖尿病足诊治指南》（2017年版）[7]均推荐前列地尔可用于糖尿病神经病变及糖尿病足。注射用前列地尔干乳剂用于肺动脉高压3例。目前，欧洲心脏病学会收录了前列地尔用于肺动脉治疗，其机制与前列地尔舒张肺小动脉，降低肺动脉压力并抑制肺动脉血管重构有关[5]。

3.2 适应证不适宜

适应证不适宜突出表现在注射用前列地尔干乳剂用于脑梗死（48例，41.4%），其中神经内科39例、神经外科4例、全科医学科4例和内分泌科1例。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[15]中指出，对大多数缺血性脑卒中患者，不推荐扩血管治疗，在改善脑血循环药物中，也未提及前列地尔。一项纳入58项随机对照试验（RCT）共计4668例患者的前列地尔注射剂治疗急性脑梗死的meta分析[16]结果显示，其可改善患者的神经功能缺损，但纳入的文献Jadad质量评分均为低质量中文文献，其中57项RCT的Jadad文献质量评分为1分。因此，就目前临床证据来说，前列地尔注射剂用于脑梗死无高质量循证医学证据。

本研究还收集到注射用前列地尔干乳剂用于蛛网膜下腔出血和脑出血16例，均集中在神经外科。目前，国内外权威医药学专著以及国内外指南及专家共识中均未收载前列地尔注射液用于蛛网膜下腔出血和高血压性脑出血，也未收集到相关荟萃分析。有少数前列地尔用于蛛网膜下腔出血、脑出血的文献报道[17-20]，但文献质量均一般、样本量小，缺乏多中心的大样本的高质量RCT研究。因此，不推荐前列地尔临床应用于蛛网膜下腔出血及脑出血的治疗。另外，需要关注的是，本调查发现注射用前列地尔干乳剂用于糖尿病肾病2例，均分布在全科医学科。张文等[21]利用循证医学方法对前列地尔用于糖尿病神经病变、糖尿病足及糖尿病肾病等糖尿病并发症的超适应证进行分析，结果表明前列地尔用于糖尿病神经病变、糖尿病足有循证医学依据，而用于糖尿病肾病循证医学依据不足。

禁忌证用药4例，表现为严重心力衰竭（心功能Ⅳ级）患者使用前列地尔，其中心内科2例，重症医学科2例。虽然有学者对将严重心力衰竭列为前列地尔禁忌证之一提出争议[22]，也有前列地尔用于严重心力衰竭而获益的临床报道[23]，但考虑到药品说明书在医疗纠纷时的法律地位，建议临床医师遵照药品说明书用药。

3.3 用法不适宜

本调查发现注射用前列地尔干乳剂用法不适宜非常突出，本文纳入的116例病例均不符合说明书给药要求，主要表现在将前列地尔加入100 mL、250 mL，甚至500 mL 溶媒中静脉滴注。前列地尔是由脂微球包裹的前列腺素E1，药液滴注时，输液器滴壶内液面较低，液滴滴落过程与液面形成的较大冲击力破坏了脂微球结构，容易破坏脂微球结构，释放出前列腺素E1，直接对静脉产生刺激作用，从而导致静脉炎的发生[24]。另外，一项旨在评价前列地尔注射液不同给药方式致静脉炎发生情况的差异的Meta分析[25]结果表明，小壶静脉滴注静脉炎的发生率显著低于静脉注射 [OR＝4.11，95%CI（1.59，10.67），P＝0.004]。另外，bid给药4例也须引起重视。医院虽未收集到注射用前列地尔干乳剂致静脉炎的报道，但建议医师在临床实践中应重视并按照说明书给药。

3.4 配伍禁忌、溶媒选择不适宜及疗程不适宜

注射用前列地尔干乳剂建议单独使用。本研究调查发现注射用前列地尔干乳剂加入胰岛素和/或氯化钾混合使用10例，与有配伍禁忌的肾康注射液接瓶使用不冲管1例。另外，溶媒选择不适宜8例，用药疗程过长1例。虽然这些不合理用药形式不常见，但仍须临床医师的重视。需要指出的是，注射用前列地尔干乳剂的说明书中未明确用药疗程，基于该药对血小板功能的影响，有学者认为，使用前列地尔要及时评估疗效，疗程不得超过4 周[9]。

4 结语

综上所述，本研究建立了注射用前列地尔干乳剂合理应用评价标准，并在说明书规定的适应证基础上将评价标准的适应证进行循证补充，使得评价结果对临床治疗更具实际指导意义。通过对某院开展注射用前列地尔干乳剂用药合理性评价，发现用法不适宜及适应证不适宜比较常见，也存在着禁忌证用药、溶媒选择不适宜、用药疗程不适宜及配伍禁忌等不合理用药形式，有必要加强注射用前列地尔干乳剂用药合理用药的培训和监管。