丹参酮ⅡA治疗肺动脉高压作用机制

刘礼姣 综述，谢利剑 审校

(上海交通大学附属上海市儿童医院，上海 200062)

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是一种病因复杂、高致死性、进行性的恶性心血管疾病。无论是特发性还是继发于各种疾病的PAH，患者均表现出相似的病理生理变化，包括肺血管异常收缩、肺血管炎症、肺血管结构重塑及原位血栓形成等，最终导致肺血管阻力增加，随后发生右心室肥厚、功能衰竭，甚至死亡。流行病学显示，在>65岁人群中，PAH的发病率达10%[1]。多中心研究表明，我国成人PAH患者的3年病死率≥30%，未经靶向药物治疗的特发性PAH的1、3、5年的生存率分别为66.0%、52.0%、35.0%，靶向药物治疗后5年生存率达50%[2-3]。由于靶向药物的应用，成人PAH的疗效得以改善。小儿PAH病因有多种，常见的是特发性肺动脉高压(IPAH)和先天性心脏病相关的PAH(PAH-CHD)。近年来，在越来越多儿科临床试验证据指导下，靶向药物的应用越来越广，小儿PAH的预后明显改善。在没有合适治疗时，IPAH患儿中位生存期比成人差，约10个月。Haworth S G等[4]在对216例小儿PAH治疗效果回顾性分析中指出，应用靶向药物治疗后，IPAH患儿1、3、5年生存率率分别为86.5%、79.9%、71.9%。疾病相关PAH在1、3、5年生存率分别为92.3%、83.8%、56.9%，其中先天性心脏病术后严重肺动脉高压的治疗效果最差。尽管当前小儿PAH靶向治疗策略改善了预后，但小儿PAH治疗很大程度上取决于成人PAH的研究和临床医师的实践经验，且临床上应用的靶向药物(如前列环素类、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂等)成本高昂，阻碍了其广泛应用于临床。因此，临床上亟需一种经济有效的药物治疗PAH。

丹参及其活性成分具有安全高效、副作用低的特点，在中国及亚洲其他国家已广泛应用于心血管疾病的治疗[5-6]。丹参酮ⅡA是丹参中含量最丰富、最有效的一种成分，丹参酮ⅡA磺酸钠(tanshinone ⅡA sodium sulfonate，STS)是丹参酮ⅡA的水溶性衍生物，广泛用于肿瘤、糖尿病及神经系统等疾病。丹参酮ⅡA通过降低升高的平均肺动脉压和右心室压、抑制肺血管重构、阻断右心室肥厚等，对低氧和野百合碱诱导的PAH大鼠模型发挥保护作用。因此，本文就丹参酮ⅡA对PAH的作用机制作一综述。

1 丹参酮ⅡA抑制肺血管异常收缩

有研究发现，Ca2+对肺血管的收缩具有至关重要的作用，STS可用于治疗PAH。STS参与了肺动脉平滑肌细胞内钙稳态的调节[7-8]，其作用机制包括：(1)经典瞬时受体电位通道(canonical transient receptor potential，TRPC)是钙池操纵性钙通道SOCC的主要分子基础，低氧条件下肺动脉平滑肌细胞内钙池操纵性钙内流增加，细胞内Ca2+浓度升高导致肺血管收缩，促进PAH的发生和发展[9]。STS减少低氧诱导PAH模型大鼠肺动脉平滑肌细胞中TRPC1、TRPC6及SOCC的表达，降低细胞内Ca2+浓度，从而减少右心室压力及肺血管重构[7，10]。(2)过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)γ是调节肺动脉平滑肌细胞内Ca2+平衡的关键点之一，在PAH发病过程中发挥十分重要的作用[8]。Matsuda Y等[11]发现野百合碱诱导PAH模型大鼠肺动脉平滑肌细胞中PPARγ表达明显下调，STS可影响PPARγ的表达[12-13]。Jiang Q等[14]在慢性低氧诱导PAH大鼠模型中同样观察到肺动脉平滑肌细胞中PKG和PPARγ表达下调，而STS可逆转PKG和PPARγ表达的下调，并通过PKG-PPARγ通路减少低氧状态下SOCC的表达，从而调节细胞内Ca2+浓度。(3)也有研究[15-16]表明STS通过增加肺动脉平滑肌细胞Kv2.1、Kv1.5的表达，降低细胞内Ca2+浓度。

2 丹参酮ⅡA可改善肺血管炎症反应

在低氧及急慢性炎症损伤因素刺激下，内皮细胞被激活，介导血管内皮细胞与炎症细胞相互黏附，刺激血管内皮细胞及炎症细胞表达和释放炎症因子，例如细胞因子、生长因子、趋化因子等，正反馈促进炎症的发生与发展，损伤血管内皮细胞，使其功能紊乱，促进血管平滑肌细胞的迁移、增殖及纤维细胞的肌化，促进PAH的发生与发展[17]。万利梅等[18]在低氧诱导PAH大鼠模型中发现，STS抑制白细胞介素(IL)-6的合成和释放，可改善肺部炎症细胞浸润。徐磊等[19]在野百合碱诱导PAH大鼠模型中发现，STS治疗组较对照组大鼠血清中IL-6和IL-8含量降低。在对其他继发性PAH研究中同样发现丹参酮具有治疗作用，霍建民等[20]发现，雾化吸入STS注射液减少单纯吸烟导致的慢性阻塞性肺疾病模型大鼠肺泡内基质金属磷酸酶9(matrix metallopeptidase 9，MMP-9)、IL-8和TNF-α等的表达，减轻吸烟对肺弹力纤维的破坏作用；Guan R等[21]在香烟和香烟烟雾提取物(CSE)所致的慢性阻塞性肺疾病模型中发现，STS可下调肺组织中TNF-α和IL-1b的表达，减少肺部炎症细胞浸润，并指出STS可能通过阻断丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路抑制CSE诱导缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)表达，抑制氧化应激和炎症反应。有研究[22-24]表明在脂多糖诱导的急性肺损伤模型中，STS干预极大地降低了外周血清中TNF-α、IL-1β、IL-6的产生，并指出这种现象可能与以下作用机制有关：(1)STS抑制低氧诱导因子-1α的活性；(2)上调沉默信息调节因子2相关酶1(silent mating type information regulation 2 homolog-1，SIRT1)的表达，从而抑制NF-κB介导的炎症细胞因子的产生；(3)抑制瞬时受体电位M7(transient receptor potential melastatin 7，TRPM7)的表达。

3 丹参酮ⅡA抑制肺血管重构

肺血管重构是PAH发生的重要病理基础，包括肺动脉平滑肌细胞增殖与凋亡失衡，肺血管外基质重构等[25]。STS对肺血管结构重构的病理环节具有影响，作用机制如下：(1)Zhang Z等[26]发现，STS与肺动脉平滑肌细胞DNA分子的小沟嵌合，降低细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂P27蛋白降解，使细胞周期停止在G0/G1期，抑制肺动脉平滑肌细胞的增殖；Xu J等[23]在低氧诱导PAH大鼠模型中发现，STS上调SIRT1的表达，促进信号分子叉头蛋白O3a(Forkhead box protein O3a，FOXO3a)的表达，抑制低氧诱导的肺动脉平滑肌细胞增殖，提示STS可能通过SIRT1-FOXO3a通路抑制低氧诱导的肺动脉平滑肌增殖。(2)Chen M等[27]指出，在缺氧条件下，STS上调caspase-3表达，降低Hsp60表达，促进肺动脉平滑肌细胞凋亡，这种促凋亡作用可能与JAK2/STAT3通路中信号分子磷酸化水平降低，肺动脉平滑细胞中下游靶蛋白Cx43水平升高相关，此外，STS减少缺氧条件下大鼠肺动脉中膜的增厚，逆转肺血管重构。(3)多项研究[28-30]指出STS抑制MAPK信号通路中调节蛋白激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2)磷酸化，下调c-jun的表达，同时抑制PI3K/AKT、IkBa磷酸化和p65的核转运，进一步抑制NF-κB和AP-1结合，降低MMP的表达，从而减少TNF-α介导的肺动脉平滑肌细胞的迁移，减少肺血管重构。

4 丹参酮ⅡA通过抑制心肌肥厚逆转肺动脉高压

Van de Veerdonk M C等[31]指出，PAH导致右心室负荷增加，右心室心肌肥大在稳态范围内代偿性调节右心室功能，右心室扩张在急性期是有益的，根据Frank-Starling机制，这导致右心心输出量增加。但根据Laplace定律，长期右心室扩张易导致心室壁厚度增加，心室壁应力降低，心室舒张期僵硬，最终导致右心室功能降低和右心室衰竭。PAH患者死亡的主要原因是右心室功能衰竭，因此改善右心室功能是最重要的治疗目标之一。有研究[32]表明，靶向药物主要通过降低右心室后负荷治疗PAH，在临床上取得了一定疗效，但依然不能遏制PAH的进一步恶化。STS对心脏具有积极的保护作用，包括抗氧化作用、减少心肌梗死面积、抑制缺血再灌注损伤以及抑制心肌肥大等，其中抑制心肌肥大、改善右心室肥厚及其功能与治疗PAH直接相关[33-34]。心肌肥厚循环血管紧张素Ⅱ(angiotensin，Ang-Ⅱ)水平升高，STS通过以下作用机制抑制Ang-Ⅱ介导的心肌肥厚：(1)下调Ang-Ⅱ的1型受体AT1R及其下游关键因子的表达[35]，如PKC及c-fos、c-jun[36]，减少心肌细胞肥大基因表达；(2)抑制MAPK信号通路中ERK1/2磷酸化及核转运，抑制Ang-Ⅱ诱导的心室肥大[37-38]；(3)激活雌激素受体，减少胰岛素样生长因子受体(insulin like-growth factors，IGF-2R)表达[39]，抑制Ang-Ⅱ介导的心肌肥大。此外，STS通过与信号通路关联抑制心肌细胞肥大基因表达：(1)下调转化生长因子-β1(transforming growth factor，TGF-β1)的表达，上调Smad-7的表达，干扰TGF-β1/Smad通路信号传导[40]；(2)抑制Ca2+/钙调神经磷酸酶/活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T-cells，NFATc3)信号通路表达[41]；(3)Feng J等[42]发现，STS可能通过抑制Cys-C/Wnt信号通路表达抑制心肌肥厚。此外，STS可抑制PKC活性，促进局部心肌eNOS基因表达和内源性NO的产生，调节心肌NO/NOS系统，逆转心肌肥厚[43]。有研究[38，44]发现，STS可减少心肌细胞内L-型Ca2+通道介导的钙内流，调节心肌细胞内PKC、NO等信号分子的产生，减少心肌细胞内Ca2+浓度，抑制心肌肥厚。

5 小结

丹参酮ⅡA对PAH的保护主要通过抑制肺血管异常收缩、肺血管重构，改善肺部血管炎症反应，抑制心肌肥厚，改善右心室功能等发挥作用。丹参酮ⅡA在治疗PAH中的疗效引起越来越多研究者及临床医师的重视，但此类研究大多限于动物实验或体外细胞实验，还有大量的基础工作尚需临床研究者进一步完善。期望随着研究的进展，丹参酮ⅡA成为治疗PAH的新型药物，造福广大患者。