儿童获得性免疫缺陷综合征临床特征及诊疗进展

张静 综述，许红梅 审校

(重庆医科大学附属儿童医院，儿童发育疾病研究教育部重点实验室，儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地，儿科学重庆市重点实验室，重庆 400014)

获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，又称艾滋病。据联合国艾滋病规划署(UNAIDS)2017年AIDS流行情况报告，截至2017年，全世界人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者存活人数为3 690万，目前亚洲大多数国家的HIV流行已达最高峰，新发感染及相关死亡人数都趋于下降，但巴基斯坦和菲律宾流行趋势仍在上升[1]，其中1 820万是妇女，<15岁儿童感染者为180万，儿童新增感染人数18万，AIDS相关儿童死亡11万，且主要分布在撒哈拉沙漠以南[2]。

1 儿童HIV流行病学

HIV的传播流行跟随地域的社会发展背景而变化巨大，UNAIDS会定期更新HIV的发病人数[3]。HIV感染者和AIDS患者为AIDS的传染源，其中HIV感染母亲是儿童主要的传染源。HIV病毒主要存在于各种体液中，血液、精液和脑脊液含量相对较大；阴道分泌物、羊水、泪、唾液及乳汁内含量则相对较少。儿童在HIV传播途径上根据年龄而有所差异，大部分的HIV感染新生儿及儿童是经过母婴传播途径感染的，主要是在宫内、分娩和娩出时感染，亦可在娩出后母乳喂养而被感染，少部分是经过血液制品或其他密切接触途径传播[4]，青少年处于性发育及心理形成期，亦可经过性接触传播[5]或血液传播而致病。

2 儿童HIV感染主要临床特征

儿童HIV感染临床表现除与成人相同的临床表现外，由于免疫系统的未成熟，儿童感染HIV后，疾病进展较成人明显加快，且病情较重，对生长发育、智力以及心理等方面产生严重影响，这些对于儿童的成长和生存都带来极大的挑战，但也有部分经母婴传播的患儿到青春期以后才出现首发症状而就医的[6]。有HIV暴露史但未感染的婴儿和儿童较无暴露史的婴儿及儿童的免疫功能差，更易出现各种机会感染[7]。

2.1 儿童HIV感染的全身表现

儿童HIV感染的全身表现主要有反复发热、体质量下降及严重营养不良等。患儿常常以发热为主要表现就诊而发现感染，HIV感染母亲所生新生儿较未暴露患儿更易成为低体质量儿。

2.2 儿童HIV感染的呼吸系统表现

HIV感染的呼吸系统表现是最常见的，并且在高效联合抗反转录病毒治疗(HAART)出现以前，>50%的婴儿是以肺部感染为主要原因就诊，常见的是肺孢子虫肺炎(PCP)、细菌性肺炎等。随着患者CD4+细胞计数的下降，肺部机会性感染的发生率也随之增加。肺炎的主要致病菌是肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、结核分枝杆菌以及革兰阴性菌等。结核病在HIV感染儿童的发病率较普通儿童发病率增加，与其他机会性感染不同，CD4+淋巴细胞计数并不是结核病风险的良好指标，另有部分表现同结核杆菌感染的非结核分枝杆菌引起的严重感染，但其全身型播散性病变较结核分枝杆菌更常见[8]。

2.3 儿童HIV感染的神经系统表现

在HIV感染的患儿中，中枢神经系统(CNS)的病理学改变及神经生物学功能失常是极其常见的。发育迟缓或停止发育是常见的里程碑式临床表现，与体质量不增加有关，其余表现包括语言表达障碍、痉挛性无力、病理反应及张力障碍等，影像学可发现脑萎缩及基底神经节的对称性钙化，据报道在CT和MRI检测下85%～100%的HIV感染患儿中可发现脑萎缩，并且在15%～40%病例中可发现基底神经节的对称性钙化[9]。HIV脑病的发展速度和临床表现差异很大，取决于ART治疗的开始时间及药物的脑脊液渗透率，但即便是使用药物，在患儿中行为、认知及学习障碍仍常见。在晚期进行性HIV感染和CD4+淋巴细胞被严重抑制的患儿中，新型隐球菌和JC病毒为常见的引起脑炎和脑膜炎的两种致病菌。隐球菌性脑膜炎常见发热、间歇性头痛和呕吐，并且常呈一个无痛的病程，其儿童发病率较成人低；JC病毒则在晚期免疫抑制患者中引起进行性多灶性白质脑病(PML)，PML现在较少见，是CNS的进行性脱髓鞘疾病，主要为局灶性神经异常、人格和认知改变、混乱、共济失调和癫痫发作，常见临床过程为CNS不可逆转的恶化，患儿常在数月内死亡[8]。

2.4 儿童HIV感染的消化系统表现

消化系统疾病主要表现有腹痛、慢性腹泻、肝炎、食管炎及口腔炎等，持续性及复发性腹泻易造成儿童的严重营养不良及免疫功能紊乱，继而影响患儿的生长发育。炎症性腹泻致病菌包括轮状病毒、沙门菌、志贺菌等，另外伴有晚期免疫抑制的患者还可能有隐孢子虫等机会性病原体感染，通常肝脏主要表现为肝脏肿大及血清转氨酶的升高等肝炎表现[8]，部分严重免疫抑制的患儿可合并肝脏结核[10]。食道炎和口腔炎的最常见致病原因均是念珠菌感染，其余常见致病原因为巨细胞病毒及单纯疱疹病毒感染，食道炎和口腔炎易导致患儿烦躁、吞咽困难、发热等不适，且多有溃疡发生[11]，继而会影响患儿生长发育。

2.5 儿童HIV感染的血液系统表现

HIV病毒主要攻击人类CD4+淋巴细胞，使其进行性下降，从而对儿童的免疫系统呈进行性损害，CD4+T淋巴细胞减少症是HIV感染的典型临床表现。儿童HIV感染血液系统异常较成人更多见，而且血液学异常几乎伴随着HIV感染的所有阶段，贫血、血小板减少、白细胞减少和中性粒细胞减少为儿童HIV感染的主要表现[11]。据报道，在HIV感染过程中，70%～80%患者会发生贫血，50%会发生中性粒细胞减少，40%会发生血小板减少。除了HIV疾病的CD4+T淋巴细胞减少之外，血细胞减少表明HIV对造血系统的抑制作用不仅仅针对T细胞亚群[12]，这就意味着继发性骨髓抑制，从而引起患儿免疫力的严重下降。

2.6 儿童HIV感染的心血管系统表现

HIV感染为获得性心脏损害的主要原因之一，尤其可加速动脉粥样硬化过程、症状性心力衰竭和肺动脉高压。由垂直传播的儿童接受HAART的治疗，现可存活至成年期，却往往伴随着与慢性炎症、药物治疗和免疫抑制相关的各种心脏并发症。心脏并发症通常发生在HIV感染晚期，随着生命的延长，HIV这种病毒在心脏损害的影响更为突出。HIV感染相关的心脏损害包括早发型心肌梗死和中风、心包积液、淋巴细胞间质性心肌炎、左心舒张功能障碍、扩张型心肌病、感染性心内膜炎及恶性肿瘤等。感染性心内膜炎及心脏肿瘤在HIV感染儿童中罕见，但感染性心内膜炎在营养状况不佳和免疫系统严重受损的晚期感染患儿中病死率极高[13-14]。

2.7 儿童HIV感染的皮肤损害

皮肤损害在HIV感染人群中较常见，免疫功能较差的患儿，尤其是生活在资源缺乏、流行日趋成熟的环境中，其皮肤表现就越严重。HIV相关炎症性皮肤病多与病毒、细菌和真菌等感染有关，而大多患者不止一种皮肤表现[15]。常见的皮肤损害通常分为4种：感染性、炎性、肿瘤性及药物相关性[16]。在HIV感染早期多可见带状疱疹，部分可因重症水痘而就诊，而在严重免疫抑制的晚期可伴随卡波希肉瘤、隐球菌性皮肤损害及皮肤扁平疣等[11]。儿童的皮肤损害较成人少，但是反复的皮肤损害和随之的瘢痕形成会让患儿面临毁容以及随之而来的自卑和耻辱感，从而对其成长产生严重的负面影响。

3 儿童HIV感染的实验室检查

WHO对于HIV的诊断及诊断策略在持续更新中，现在推荐的实验室诊断方法为第四代抗原抗体联合检测，随后进行HIV-1/2抗体鉴定抗体检测测试[17]。

3.1 免疫学抗体检验

免疫学抗体检验包括初筛试验及确证试验，一般在感染病毒的2～12周机体即会产生抗体，即临床窗口期。由于HIV感染母亲所生新生儿，可由胎盘将IgG抗体传给胎儿，生后慢慢下降，非母乳喂养的婴儿抗体半衰期为28～30 d，此后受HIV感染的婴儿会产生自身抗体，但目前的实验室诊断方法并不能将胎传抗体与自身抗体区别开，故诊断<18月龄婴儿是否感染，需完善病毒学检测[17]。

3.1.1 初筛试验 常规的免疫检测方法包括酶联免疫吸附试验(ELISA)、快速血清学试验(RT)及明胶颗粒凝集试验。大多数的ELISA法可测定HIV-1以及HIV-2的所有亚型，并且具有较高的灵敏度和特异度。

大多数RT都是作为包含试剂的试剂盒进行的，通常不需要额外的设备。ELISA法具有较高的敏感性和特异性，能够检测HIV-1/2和HIV变异。其最新的联合检测方法为将p24抗原与抗体结合，允许使用单一检测同时检测HIV抗原和抗体，这种方法进一步缩短了窗口期。ELISA及RT可用作：(1)诊断年龄>18个月的儿童HIV感染；(2)确定HIV暴露的新生儿；(3)确定那些从未母乳喂养或者已经断奶≥6周的不太可能感染HIV的婴儿；(4)确定9～18个月的HIV暴露婴儿中持续血清阳性的和可能HIV感染或者需要做病毒检测的患儿[18]。

3.1.2 免疫学确证试验 常规有免疫荧光试验、免疫印迹试验(WB)及放射免疫沉淀试验(RIPA)，目前WB仍是确诊金标准，因其能够针对抗原组分进行检测，其灵敏度和特异度均较高，但操作过程较复杂，易出现假阳性[19]；免疫荧光试验主要通过对抗体进行染色标记进行，操作简单，灵敏度及特异度较高，但设备要求高，且需要特异性荧光；RIPA通过对HIV蛋白同位素标记，待其与血清中HIV抗体结合并与葡萄球菌蛋白A反应后会产生免疫沉淀物，可以通过自显影技术来观察是否存在标记物，灵敏度及特异度均较高，但其试剂较复杂且存在放射性，临床上使用较受限制[20-21]。

3.2 病毒学检测(确证试验)

病原检测有核酸检测、病毒分离培养及P24抗原检测。(1)核酸检测：常用的核酸检测方法有逆转录-多聚酶链式反应(RT-PCR)、核酸序列依赖性扩增试验(NASBA)和分支DNA扩增试验(bDNA)等，核酸检测可明显缩短窗口期，而且精确性高；(2)病毒分离培养：病毒分离培养是HIV感染最直接的证据，不会出现假阳性，可用于HIV抗体不确定的可疑感染者或HIV-1感染母亲所生新生儿是否感染HIV的鉴别诊断及HIV表型的耐药诊断，但其敏感性差、操作时间长、对环境要求高、操作复杂及成本高等，一般不应用于临床；(3)P24抗原检测：P24抗原检测随着第四代检测放大的出现，现可与传统的ELISA法联合检测即抗原/抗体夹心试验，明显提高了初期病毒检测效率[18，22]。

4 儿童AIDS诊断标准

新生儿及<18月龄患儿由于胎传抗体在出生18个月以后才趋于消失的原因，其诊断方式较特殊。按照2018年我国AIDS诊断指南，HIV感染诊断参照以下情况。(1)<18月龄患儿符合下列情况之一即可诊断：①HIV感染母亲所生+分离试验阳性；②HIV母亲所生+两次核酸试验均阳性(第二次检测在生后6周进行)；③有医源性暴露史，HIV分离试验阳性或两次HIV核酸试验均阳性。(2)≥18月龄患儿，符合下列情况之一即可诊断：①HIV抗体初筛试验阳性+HIV补充试验阳性(HIV抗体补充试验阳性或者核酸拷贝数>5 000/mL)；②HIV分离试验阳性。(3)对于<15岁儿童的AIDS诊断(存在下列之一即可诊断)：①确诊HIV感染和CD4+T细胞百分比<25%或<20%(12～36月龄)，或<15%(37～60月龄)，或CD4+T细胞计数<200个/μL(5～14岁)；②HIV 感染+儿童指征性疾病[23]。

5 儿童AIDS的治疗

目前对于儿童AIDS的治疗主张越早治疗越好，其治疗包括抗逆转录病毒药物治疗和预防、治疗机会性感染，对于儿童还要重视营养支持及药物长期治疗所带来的心理影响[24-25]。据最新WHO及欧洲指南更新建议所有儿童诊断HIV感染后均应开始ART治疗，无论CD4+细胞计数多少，特别是≤5岁儿童以及处于临床晚期和明显临床表现的儿童[26]。目前国际上的ART治疗的药物主要有6类30多种药物(包括复合制剂)，包括核苷类反转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)、整合酶抑制剂(INSTI)、融合抑制剂(FI)及CCR5抑制剂(CCR5I)，而国内目前主要使用5类：NRTI、NNRTI、PI、INSTI及FIs[23，27]。NRTI主要有：齐多夫定(AZT)、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韦(ABC)及替诺福韦(TDF)等；NNRTI主要有：奈韦拉平(NVP)、依非韦伦(EFV)、依曲韦林(ETV)及利匹韦林(RPV)等；PI主要有：利托那韦(RTV)、洛匹那韦(LPV)及替拉那韦(TPV)等；INSTI目前有拉替拉韦(RAL)。目前全球主要使用鸡尾酒疗法(HARRT)治疗方案：(1)>10岁的青少年，目前WHO治疗建议是TDF+3TC(或FTC)+EFV，以固定计量混合服用；(2)<35 kg的青少年及≥3岁的儿童，使用ABC(或AZT或TDF)+3TC+EFV；(3)<3岁的患儿，推荐使用ABC(或AZT)+3TC+LPV/r[28]。其余包括各种结核及卡氏肺囊虫病等相关并发症治疗，则采用对应的抗结核及磺胺类药物等治疗，但HIV相关性隐球菌性脑膜炎应在抗真菌感染治疗后4～6周再行ART治疗。

6 儿童AIDS的预防及挑战

目前由于HARRT引入治疗，HIV感染的上升速率已有所下降。虽有HIV相关疫苗的研制，但并未成功，且艾滋病的免疫保护机制仍不明确。因此目前最主要措施是预防，主要预防措施为阻断传染源和传播途径，同时HIV感染患儿仍可以注射疫苗预防相关并发症[29-30]。主要预防措施有以下几点：(1)阻断母婴传播，①药物干预，包括HIV感染母亲及非母乳喂养的婴儿，婴儿最好是出生后6～12 h即使用抗逆转录病毒药物；②分娩及破膜前适当予以剖宫产；③预防母乳传播HIV措施：包括完全阻断母乳喂养，以及当完全避免母乳喂养不可行或者不安全时(如非洲)，则需要使用抗逆转录病毒药物干预治疗。(2)预防青少年HIV传播,①建议他们在面临有HIV感染风险的行为时学会采取措施降低风险，包括关于安全性行为及性传播感染的宣传和教育，对于药物滥用的人群，就预防药物滥用及艾滋病病毒感染进行咨询和教育；②性传播感染的筛查；③HIV检测；④暴露前预防；⑤暴露后预防。

儿童HIV的生存和预防现状也面临着极大挑战。首先在法律政策方面，我国预防HIV政策欠完善，尤其是对于儿童，暂时没有针对他们的法律政策，国家落实的“四免一关怀”政策，也并没有涉及到儿童；其次在家庭方面，大多数AIDS儿童的父母为艾滋病感染者，文化水平较低，患病后由于身体、经济和精神压力方面无法照顾好孩子[31]；还有儿童心理和社会层面因素，儿童艾滋病患儿的情感和心理问题易被忽视，他们通常得不到或只能得到少许关怀和支持，儿童AIDS患者普遍感受都孤独、自卑、自闭与偏执，严重者还会仇视社会与报复社会，从而可能会产生社会问题，积极面对和处理将会是一个大的攻坚战[32]。

AIDS患儿是一种特殊患者人群，其受AIDS的影响不仅仅是身体上的，更多的是生长发育和精神心理方面的影响，他们应该平等的被社会对待和爱护，国家也应该积极完善相关政策给予患儿更多的帮助和支持，同时呼吁社会各界加强对儿童AIDS治疗的相关研究，让他们能在一个相对健康的环境中成长。