抗菌药物在儿童非囊性纤维化支气管扩张的应用

颜密 综述，李渠北 审校

(重庆医科大学附属儿童医院，儿童发育疾病研究教育部重点实验室，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地，儿科学重庆市重点实验室，重庆 400014)

支气管扩张是一种慢性化脓性呼吸道疾病，通过宿主、环境以及微生物的相互作用形成“恶性循环”，导致以反复感染、气道炎症和肺功能逐渐下降为特征的支气管不可逆性扩张[1-3]。儿童支气管扩张常见的症状是慢性湿性咳嗽[1]，以白色黏液性痰液为主，脓性、黄色和绿色痰液也占一定比例[3]。支气管扩张包括两类，一类为囊性纤维化支气管扩张，另一类为非囊性纤维化支气管扩张，前者主要分布于欧洲、北美和澳大利亚[4]，后者可分布于各种人群[5]，本文仅讨论非囊性纤维化支气管扩张。无论是发达国家还是发展中国家，儿童支气管扩张是呼吸系统疾病致死的重要原因之一[3]，但与其他呼吸道疾病相比仍常常被忽视[6]。近年来抗菌药物的引入显著改善了儿童支气管扩张的预后[7]。抗菌药物是治疗支气管扩张急性加重期和维持期细菌感染的主要药物，同时也可能存在药物耐药风险，因而使用受到一定限制[8]。由于我国目前对儿童支气管扩张关注度不足且没有统一的治疗方案，因此本文对儿童非囊性纤维化支气管扩张中抗菌药物的使用进展进行阐述，旨在总结儿童支气管扩张抗菌药物方面的治疗方案。

1 支气管扩张的微生物学

儿童支气管扩张感染期常见的病原体为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌和金黄色葡萄球菌[1,9]，此外，铜绿假单胞菌、曲霉菌和非结核分枝杆菌在儿童中也有少部分存在[2]。近期，非典型流感嗜血杆菌也是常见的细菌性病原体，占儿童支气管镜肺泡灌洗液病原学培养的47%[10]。目前呼吸道病毒感染包括鼻病毒、麻疹病毒、腺病毒和流感病毒等，对于其导致支气管扩张的发病机制尚不明确[9]。微生物的存在可加重气道中性粒细胞炎症反应，同时支气管扩张损害了宿主抗病毒的防御能力和抗细菌的免疫功能[9]，形成“恶性循环”。

2 急性加重期抗菌药物的治疗

儿童支气管扩张患儿治疗期间常病情发生恶化，病情恶化和心理应激、生命耐受能力、肺功能下降以及较高的医疗费用有关[6]。支气管扩张急性加重的定义是参考英国胸科学会指南[11]，表现为咳痰量增加、咳脓痰、痰黏稠度增加，可能伴随呼吸困难、喘息和全身症状。支气管扩张的急性加重主要是由于支气管内细菌载量增加或新增病原菌感染[3]。急性加重期当前主要使用经验性抗菌药物治疗[12-13]。最佳抗菌药物的种类选择取决于恶化的病原，但是寻找病原存在一定的困难[14]。在缺乏病原学结果的情况下，急性加重期使用广谱抗菌药物治疗，英国胸科学会指南推荐首选阿莫西林[11]。近年来逐渐有使用其他抗菌药物治疗儿童支气管扩张急性加重期的研究报道。针对儿童支气管扩张急性加重期的抗菌药物治疗只有2项随机对照试验。Goyal V等[14]随机对照试验比较阿莫西林/克拉维酸钾(22.5 mg/kg，每日2次)与阿奇霉素(5 mg/kg，每日1次)短期治疗179例新西兰或澳大利亚儿童非囊性纤维化支气管扩张，治疗21 d后发现阿奇霉素在解决儿童非严重支气管扩张症的恶化方面并不逊色于阿莫西林/克拉维酸钾，两者不良事件(包括下次恶化时间、生活质量评分或肺功能)在治疗结束时无显著差异。提示在一些青霉素过敏或依从性差的患者中，阿奇霉素是治疗支气管扩张恶化期的另一种选择，但必须权衡治疗失败的风险和诱导大环内酯耐药性的风险。关于抗菌药物治疗的最佳疗程目前没有统一标准。欧洲成人建议治疗疗程为 2周[14]。儿童研究中，Goyal V等[14]研究表明，临床症状缓解的中位发病时间为10 d，因此，治疗疗程不宜超过 3周[12]。治疗不当可能会导致肺功能恶化[15]，所以关于抗菌药物的治疗疗程需要进一步临床研究来探索，以此减少抗菌药物的滥用以及病原的耐药性。另外，Ailiyaer Y等[16]将支气管扩张患者随机分为吸入阿米卡星联用静脉抗菌药物组和单纯静脉抗菌药物组，结果发现前者痰细菌根除率增加了28.2%。然而，受试者必须分离出铜绿假单胞菌[16]，铜绿假单胞菌对于儿童支气管扩张急性加重期并非常见病原，因此缺乏普遍应用[17]。提示双重抗菌药物疗法有可能抑制多种细菌的感染，从而更有效地治疗疾病，减轻症状和改善生活质量[18]。但目前双重抗菌药物疗法的有效性尚存在争议，Felix L M等[18]研究显示，没有证据表明口服加吸入双重疗法在治疗急性加重期症状、减少严重不良事件发生、减轻痰量、改善肺功能和抗菌药物耐药性方面有疗效[18]。需要进一步开展高质量的临床研究，以确定其他双抗菌药物组合对儿童支气管扩张急性加重期的疗效和安全性，特别是针对抗菌药物耐药的患儿。

3 长期/维持治疗

尽管儿童支气管扩张急性期加重时的及时治疗十分重要，但预防其病情恶化也应予以重视。英国胸科学会指南建议对每年≥3次病情恶化的患者应考虑长期使用抗菌药物治疗[12]。Valery P C等[19]研究将89例患有支气管扩张或慢性肺化脓性疾病的儿童，随机分为阿奇霉素组和安慰剂组，疗程12～24个月，平均20.7个月，阿奇霉素组的急性加重率明显较低，却增加了细菌对阿奇霉素的耐药性。虽然阿奇霉素是一种十分有吸引力的抗菌药物，其每日1次的剂量可能会提高患者对药物的依从性，但仍应该牢记大环内酯类药物的耐药性[16]。Hnin K等[20]研究使用长期抗菌药物治疗(给药时间为 4～83周)包括儿童在内的支气管扩张症，与安慰剂或常规治疗组比较发现，在治疗支气管扩张患者时，长期使用抗菌药物可将病情恶化的概率减半和住院率降低，然而抗菌药物耐药性风险却至少增加了3倍。这一系统性综述受到试验多样性和中低质量证据的限制，故需要进一步进行标准化的随机对照试验来验证。另一方面，间歇性预防性抗菌药物使用可能减少耐药性的发生[21]。但Donovan T等[21]研究搜索关于比较连续和间断性使用≥3个月的长期预防性抗菌药物的随机对照试验，发现没有随机对照试验研究两者治疗支气管扩张的有效性和安全性。因此，未来需要进行高质量的临床试验，以确定哪些干预措施对减少病情恶化的频率和缩短持续时间、抗菌药物耐药性和严重不良事件的发生更为有效。

4 吸入性抗菌药物

吸入性抗菌药物对支气管扩张是一种有效的治疗，对于成人支气管扩张患者具有一定的安全性。自上世纪90年代初以来，吸入性抗菌药物在改善肺功能、降低病情恶化率等方面取得了显著的效果，成人中包括吸入阿米卡星、环丙沙星、庆大霉素和妥布霉素等[22]。但吸入性抗菌药物在儿童中少用。选择的抗菌药物通常具有浓度依赖性，曲线下面积/最小抑菌浓度越大，灭菌效果越好。吸入性抗菌药物可在肺和气道之间形成浓度梯度，在肺的深处浓度低，在气道中达到非常高的药物浓度，比口服抗菌药物可能更有效地消灭感染微生物，抗菌药物耐药性风险更低[22]。在非囊性纤维化支气管扩张症中，最近的一项Meta分析发现，长期吸入性抗菌药物可有效降低痰菌密度，根除铜绿假单胞菌，降低病情恶化的风险，但也伴随着较高的喘息和支气管痉挛的发生风险[23]。铜绿假单胞菌感染与支气管扩张病情严重程度有关。未达肺部理想浓度的抗菌药物使用可增加铜绿假单胞菌的突变频率，并导致以形成保护性多糖生物膜为特征的黏液样菌株，铜绿假单胞菌的黏液样菌株与慢性感染阶段有关，需要长期的抗菌药物治疗。与口服/静脉给药相比，吸入抗菌药物对肺部的靶向给药具有最小的全身毒性和最少不良事件，可以帮助管理非囊性纤维化支气管扩张铜绿假单胞菌感染重症患者[24]。但由于铜绿假单胞菌并非常见病原[17]，临床上铜绿假单胞菌支气管扩张患者病例较少，因此吸入抗菌药物治疗铜绿假单胞菌支气管扩张症缺乏广泛应用。未来需要科研人员及医务工作者开展更多的临床研究，来探索吸入性抗菌药物的有效性及安全性，尽量减少抗菌药物耐药性的发生。

5 大环内酯类抗菌药物

大环内酯类抗菌药物是一种具有抗炎、免疫调节作用的抗菌药物[25]。大环内酯含有一个大的内酯环，被认为是抗炎作用的有效成分[26]。根据内酯环的大小可分为14元、15元和16元环大环内酯[27]。大环内酯可逆性地与核糖体50 S亚基结合，抑制细菌蛋白质合成[25]。大环内酯在支气管扩张的“恶性循环”的各个阶段都具有一定作用。大环内酯能减少疾病的急性发作，以及通过对炎症因子和炎症细胞的调控从而起到抗炎的作用[28]；减少上皮细胞分泌促炎细胞因子，抑制白细胞向气道聚集及中性粒细胞活化，降低氧化应激[27]；对革兰阳性菌(如葡萄球菌和链球菌)具有广泛的抗菌活性，对革兰阴性菌(如流感嗜血杆菌杆菌)具有一定的抗菌活性。值得注意的是，大环内酯对铜绿假单胞菌没有杀菌活性，但可能通过干扰群体感应和毒力因子来改变毒力[25]。Kelly C等[25]研究总结了治疗儿童支气管扩张常用大环内酯类抗菌药物，包括阿奇霉素、克拉霉素、红霉素或罗红霉素。其中，阿奇霉素比其他大环内酯类抗菌药物更有效[29]，且具有更好的酸稳定性、更强的抗菌活性、口服吸收好、体内分布广、组织浓度高、半衰期长、不良反应少等优点[28]。在成人中进行的3项随机双盲安慰剂对照试验表明，服用大环内酯6～12个月可显著降低病情恶化率[30]。但只有一项长期随机双盲安慰剂对照试验在儿童患者中进行，研究表明阿奇霉素每周服用1次，持续24个月，可以减少肺部疾病的恶化，同样的研究报告了大环内酯增加对肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌的耐药性[19]。Grimwood K等[31]系统综述发现，口服阿奇霉素能有效减少急性期发作，明显改善临床症状(包括咳嗽、喘息、气促、活动耐力等)，但是对肺功能的改善和生活质量的提高作用尚不明确。另外阿奇霉素仍然存在胃肠道反应、QT间期延长等风险[30]。我国目前使用阿奇霉素治疗支气管扩张症的用法、用量、疗程尚未统一，因此不推荐常规使用[28，32]。未来需要多中心大样本量的临床研究来进一步探索大环内酯的用药时机、剂量、疗程，指导临床治疗。

6 小结

支气管扩张症在发展中国家仍是危害儿童身体健康的一种重要的慢性肺部疾病[33]。自从使用抗菌药物治疗支气管扩张症以来，儿童支气管扩张症的预后有了显著改善[11,34]。抗菌药物通常应用于儿童支气管扩张急性加重期，对于长期预防性抗菌药物的使用仍有争议。目前国内外均缺乏大规模、多中心临床研究，我国关于儿童支气管扩张这方面研究更加滞后，未来迫切需要科研人员及医务工作者开展更多的临床研究，来改善患者的预后，以减少抗菌药物耐药性的发生。